Согласно архивным документам, ещё с 1510 года на этом месте находилась деревянная церковь. В 1737 году началось строительство каменного храма. Единственный престол церкви был освящен в честь Происхождения Честных Древ Животворящего Креста Господня. Внутреннее убранство храма было богато украшено, включая уникальный резной иконостас с драгоценными камнями и жемчугом, что соответствовало общей эстетике усадьбы. Эта церковь до сих пор является частью архитектурно-художественного ансамбля Кусково.

Церковь Спаса Всемилостивого в Кускове считается одним из редких сохранившихся памятников Москвы в стиле «анненского барокко», характерного для эпохи Анны Иоанновны.

История храма тесно связана с династией Романовых. В храме, находящемся в усадьбе Шереметевых, молились такие царственные особы, как императрицы Елизавета Петровна и Екатерина II, император Александр III с супругой Марией Федоровной и наследником Николаем Александровичем, а также император Николай II с наследником.

В 1919 году усадьба Кусково стала Государственным музеем, и здание церкви было переоборудовано в складское помещение. В таком виде оно существовало до 1991 года, когда церковь была вновь освящена.

После длительного ремонта храм снова открыл свои двери для прихожан и получил статус объекта культурного наследия Российской Федерации.