После подписания Георгиевского трактата в 1783 году, который установил протекторат России над Картли-Кахети, русско-грузинские отношения значительно активизировались. В урочище ингушского селения Заур-Ков была построена крепость Владикавказ. Военно-Грузинская дорога начиналась от станицы Екатериноградской, которая в то время была городом. Тогда эта дорога была единственным транспортным маршрутом между двумя странами. Современное название "Военно-Грузинская" закрепилось за ней после начала реконструкции, которую проводило русское военное ведомство под руководством Павла Цицианова в 1803 году.

Постоянное движение по дороге было открыто в 1799 году, но путешествие оставалось сложным. В том году отряд Русской армии под командованием генерала Лазарева прибыл в Картли-Кахети через 36 дней. После того как Картли-Кахети стало частью России в 1801 году, началось строительство новой, улучшенной Военно-Грузинской дороги. В 1811 году дорога перешла под контроль Управления путей сообщения России, и были проведены масштабные работы: сняты откосы, созданы карнизы, сделаны выемки, построены мосты, проведена отсыпка, возведены плотины и дамбы, а также подпорные стены и крытые траншеи для предотвращения обвалов. В 1814 году было открыто движение экипажей, а с 1827 года начала действовать экспресс-почта.

На дороге было организовано 11 станций, начиная от Владикавказа: Балта, Ларс, Казбек, Коби, Гудаури, Млеты, Пасанаури, Ананур, Душет, Цилкани, Мцхета и далее до Тифлиса. На каждой станции были помещения для бесплатного ночлега.

В 1837 году была предпринята попытка изменить маршрут, обойдя Крестовый перевал через Гудамакарское и Гудушаурское ущелья и Квенатский перевал. Однако спустя десять лет, в 1847 году, после проведённых исследований было решено вернуться к первоначальному маршруту.