Монастырь был основан в первой половине XV века преподобным Макарием Желтоводским и Унженским. Название "Желтоводский" связано с Жёлтым озером, на берегу которого святой Макарий заложил обитель. Со временем Волга изменила своё русло и поглотила озеро, в результате чего монастырь оказался на её берегу. Центральный собор освящён в честь Святой Троицы, поэтому монастырь называют Троицким. В 1439 году хан Улу-Мухаммед сжёг монастырь, убив монахов, которые самовольно заняли чужую землю, а святого Макария увёл в плен. Хан, узнав о добродетелях Макария, приказал освободить его. После освобождения Макарий попросил отпустить и других пленников, и 400 мужчин и несколько женщин с детьми были освобождены. Возвращаясь домой, они остановились на правом берегу устья реки Свияги, где Макарий решил основать новый монастырь. Однако казанский хан запретил им оставаться, и они продолжили путь в Галичскую землю, остановившись в городе Унже. Местные жители с радостью приняли Макария, но он удалился на пустынное место в 15 верстах от города, где основал новый Желтоводский Макарьево-Унженский монастырь. К нему потянулись желающие монашеской жизни. Вскоре обитель была устроена, но в 1444 году, на 95-м году жизни, Макарий скончался. Перед смертью он завещал основать монастырь на берегу устья реки Свияги, но его последователи не смогли сразу выполнить это поручение.

В монастыре восемь лет обучался православию Никон, оставаясь послушником до 1624 года. Старообрядцы считают, что по пути на Унжу он основал один из Керженецких скитов, Оленевский, который в XVII веке ушёл в раскол.

В 1620 году муромлянин Авраамий возобновил монастырь на старом месте, собрав монашескую братию. С этого момента начался расцвет Желтоводского монастыря. Авраамий умер в 1640 году, после чего было написано "Сказание об обновлении Желтоводского монастыря". Монастырь, расположенный на судоходной Волге, стал центром ярмарки, названной Макарьевской, которая была крупнейшей в России и, возможно, в Европе. Доходы от торговли способствовали строительству каменных зданий. После церковного раскола река Керженец стала оплотом старообрядчества. В 1817 году, по политическим причинам, Макарьевская ярмарка была перенесена в Нижний Новгород, что привело к упадку монастыря, который вскоре был упразднён. В 1883 году монастырь был восстановлен как женский, и к 1917 году в нём проживало около 300 сестёр. В советское время монастырь был закрыт, в его стенах размещались детский дом и эвакогоспиталь, а в 1943 году он стал частью Лысковского зооветеринарного техникума.

С 1991 года здания монастыря переданы Нижегородской Епархии, и в этом же году был вновь открыт Макарьевский Желтоводский женский монастырь, в котором проживало около 25 монахинь. В 2005 году в Успенском соборе архиепископ Георгий совершил чин Великого освящения Престола в честь великомученицы Екатерины. 7 августа 2007 года честная глава преподобного Макария была перенесена в Макарьевский монастырь из Печерского Вознесенского монастыря, и архиепископ Георгий освятил Троицкий собор.