Монастырь был основан в 1529 году, хотя есть сведения, что это произошло в 1505 году, преподобным Геннадием на месте его кельи, где он жил с учителем, преподобным Корнилием Комельским. Центральным элементом монастыря был величественный пятиглавый Спасо-Преображенский собор, построенный в 1647 году. В 1961 году была предпринята попытка его взорвать, после чего он оставался в руинированном состоянии до XXI века, но сейчас в значительной степени восстановлен. В 1960-х годах был уничтожен яблоневый сад и завален колодец преподобного Геннадия, который теперь восстановлен, а над ним построен деревянный храм. Попытки разрушить монастырские строения продолжались до 1980-х годов, и в 1988 году алтарь соборного храма был снесен тракторами.

В 1644 году в монастыре были найдены мощи преподобного Геннадия, которые сначала хранились открыто, а затем под спудом в Спасо-Преображенском соборе. В начале 1920-х годов монастырь закрыли, и иконы, утварь и мощи преподобного Геннадия вывезли в Ярославль.

К началу XX века в монастыре было три храма: Преображения Господня, соборный с пятью престолами, во имя Преображения Господня, Сергия Радонежского, преподобного Геннадия, Благовещения Пресвятой Богородицы и преподобного Корнилия Комельского. По другим данным, храмов было два: Преображенский зимний, построенный в 1647 году, и летний храм во имя Алексия человека Божия, 1751 года. Монастырю принадлежали две часовни, одна из которых находилась в его стенах, а другая на берегу реки Костромы и в деревне Белоглазово Любимского уезда. Также монастырь владел двумя домами в Ярославле и одним в Любиме.

При монастыре действовала школа, и ежегодно 19 августа проводился крестный ход. Обители принадлежали 65 десятин и 1757 квадратных саженей земли. В монастыре находился каменный двухэтажный корпус, деревянный настоятельский дом и три флигеля с кельями. В 1908 году монастырь получал 711 рублей 42 копейки казенного содержания и имел капитал в ценных бумагах на сумму 80778 рублей. Монастырь относился к штатным, то есть финансируемым из казны монастырям третьего класса.

В 1996 году была создана община Спасо-Геннадиева монастыря, и в 1997 году комитет по охране памятников истории и культуры Ярославской области передал ей монастырский комплекс. Началось его восстановление.