Основатель монастыря Варсонофий в молодости провел несколько лет в плену у крымских татар, благодаря чему свободно владел татарским языком, что и привело к его переводу в Казань. Вместе с ним в Казань прибыли и другие монахи из Николо-Пешношского монастыря: Тихон, Феодорит, Иов, Андроник, Сильвестр, а также инок Симеон из Андроникова монастыря.

Изначально монастырь имел две деревянные церкви: Преображенскую, построенную на каменном фундаменте с каменным подклетом, и церковь Николы Ратного, возведенную в камне в 1560-е годы. Церковь Николы Ратного была построена одновременно с нижним ярусом Спасской башни из волжского известняка. Это была небольшая двухэтажная квадратная церковь с длинной трапезной на западе и полукруглым алтарным выступом на востоке, типичный новгородский одноглавый храм. На первом этаже находились хлебня и просфорня. В 1567 году, когда была составлена первая казанская писцовая книга, Никольский храм уже был освящён и украшен иконами.

Незадолго до смерти в деревянном Преображенском соборе монастыря принял постриг в великую схиму первый казанский архиепископ Гурий. Он был похоронен 5 декабря 1563 года за алтарем Преображенского собора, и его могила стала первой на погосте Спасо-Преображенского монастыря. В последующие века на Спасском некрополе были похоронены многие известные казанцы, священники и профессора Казанской Духовной академии, купцы и военные, чиновники.

Над могилой святителя по инициативе боярина Ивана Елизаровича Застолбского была сооружена «каменная клеть». После 12 лет работы в монастыре архимандрит Варсонофий стал епископом в Твери. В 1571 году он вернулся в Казань и поселился в основанной им обители. 11 апреля 1576 года Варсонофий скончался в возрасте 81 года и был похоронен рядом со святым Гурием.

В 1579 году Казань пострадала от пожара, и деревянная Преображенская церковь сгорела. Тогда же была найдена Казанская икона Богородицы. В 1586 году на месте пожара начали строить новый каменный Преображенский собор, который не уступал кафедральному Благовещенскому собору. Новый храм строился на каменном подклете деревянного храма, который сохранился до наших дней. В 1595 году при строительстве пришлось снести клеть Застолбского, и тогда же, 4 октября, были обретены мощи святых Гурия и Варсонофия, которые перенесли в Преображенский собор.

Для останков иноков Ионы и Нектария перед алтарем нового собора была сооружена небольшая каменная «пещерка». Позднее в ней нашли упокоение греческий иерарх Епифаний, архиепископ Иерусалима, казанский митрополит Ефрем, настоятели монастыря Сергий и Еремей, греческий епископ Арсений, а также князь И. Е. Багратион-Давидов.

В 1901 году с западной стороны Преображенского собора был выполнен пристрой. В начале 1900-х годов в монастыре проходил послушание будущий миссионер митрополит Нестор Анисимов.

После революции 1917 года началось уничтожение кремлёвской обители. 20 сентября 1918 года красный командир объявил, что кремль закрывается для населения и становится военным городком. 22 сентября были закрыты все кремлёвские храмы. Насельницы Казанского Богородицкого монастыря вынесли святыни из соборов.

В советское время на территории разместили воинскую часть. Надгробия некрополя были уничтожены, собор взорван, а церковь Святого Киприана и Иустинии снесена. Сохранились фундаменты некоторых строений и здания братского корпуса. Под слоем щебня сохранился подвальный этаж Преображенского собора и его «пещерка».

В 1995 году во время раскопок были вновь обретены мощи Ионы и Нектария Казанских, а также митрополита Ефрема. Мощи Варсонофия после революции оказались в запасниках музея, их дальнейшая судьба неизвестна. В фондах Национального музея Татарстана сохранились детали раки святителя.

До настоящего времени сохранились Братский корпус монастыря, цоколь Преображенского собора, реконструированный храм Николы Ратного, монастырская ограда и фундаменты некоторых строений.

Коробовые и крестовые своды подклета Преображенского собора опираются на стены и четыре столба, подалтарная часть отделена от основного помещения. Стены и своды сложены из белого камня. Также сохранилась сводчатая «пещерка» за алтарём собора.

Сохранился белокаменный подклет XVI века храма Николы Ратного. Западная стена церкви опирается на боевой ход между башнями. Сохранились декоративные сандрики XIX века на окнах второго яруса.

Отреставрировано двухэтажное здание Братского корпуса. Крытая галерея объединяет ряд помещений келий. К зданию примыкает трёхэтажный казначейский дом с частью ограды. Арочные окна украшены наличниками.

В 2006 году архиепископ Анастасий освятил на Арском кладбище часовню во имя Всемилостивого Спаса, куда были перенесены некоторые захоронения, найденные при раскопках и реконструкции Казанского кремля.