Летом 1619 года казаки из Тобольска под предводительством Максима Трубчанинова отправились в земли тынгусов, где основали Тынгуской острог. Этот первый русский городок на Енисее, построенный казаками Трубчанинова, сначала назывался Тунгусским, затем Кузнецким, и только позже получил название Енисейского острога.

Городок был возведен на левом берегу Енисея, на холме рядом с устьем реки Кеми. Уже в 1620-е годы он начал расширяться, привлекая «промысловых и гулящих людей», и постепенно спускался с холма. Енисейск быстро стал торговым и административным центром обширного региона, откуда отправлялись новые партии землепроходцев. Енисейские казаки основали такие города, как Красноярск, Якутск, Иркутск и Нерчинск. Среди них был и Семен Дежнев. Город стал не только политическим, но и духовным центром края. В 1642 году здесь, на высоком зеленом холме в полукилометре от города, был основан Спасо-Преображенский монастырь.

Согласно преданию, еще в 1592 году в этих местах поселился отшельник, монах Тимофей Иванов, вокруг которого собралась небольшая монашеская община. В 1642 году монастырь не был основан, а лишь получил «утверждение от высших властей» от Тобольского архиепископа Герасима.

Енисейский монастырь долго оставался малолюдным и бедным, его земельные угодья, мельницы и рыбные ловли, а также соляные варницы не приносили большого дохода. Все здания монастыря более ста лет оставались деревянными, и только в 1730-х годах началось каменное строительство.

Первым каменным сооружением монастыря стал Спасский собор, построенный в стиле сибирского барокко и освященный в 1750-х годах. Позже к нему были пристроены Ильинский придел, теплая Покровская церковь и колокольня. В строительстве собора участвовал уставщик Успенского Далматова монастыря Иоакинф Денисов, присланный тобольским митрополитом для обучения местных мастеров. Спасский собор был рассчитан на немногочисленную монастырскую братию. Его резные позолоченные иконостасы не сохранились. К собору примыкает массивная восьмигранная колокольня. В нем хранилась главная святыня монастыря, икона «Спас Нерукотворный».

В 1780-1800 годах в монастыре были построены каменные Святые ворота с надвратной церковью Захария и Елизаветы, часть ограды и настоятельский корпус. Церковь Захария и Елизаветы, возведенная в 1785-1790 годах и освященная в 1822 году, была одной из главных вертикалей Енисейска. В 1859-1860 годах в церкви установили новые иконостасы, изготовленные на средства купца А.С. Баландина. Монастырь окружала ограда длиной 590 метров, частично каменная, частично деревянная. В одной из келий монастыря, а затем в местной больнице, три года провел в заточении декабрист Н.С. Бобрищев-Пушкин.

Спасский монастырь долгое время был важным миссионерским и просветительским центром. С 1780 года при нем существовало «училище для всех сословий», позже преобразованное в церковно-приходскую школу.

В советское время монастырь сильно пострадал: было уничтожено внутреннее убранство церквей, разрушена часть зданий, а уцелевшие сильно повреждены.

Возрождение монастыря началось в 1990 году. Несмотря на нежелание местных властей содействовать восстановлению, 6 декабря 1990 года епископ Красноярский и Енисейский Антоний совершил первое архиерейское богослужение в вновь открытой обители.

О трудностях возрождения монастыря свидетельствуют документы, направленные епископом Антонием в светские инстанции, контролировавшие восстановление: «Здание, десятилетиями не привлекающее вашего внимания и теряющее архитектурный облик, получено монастырем в варварски изуродованном состоянии. Налагать штрафы за это варварство не имеет смысла, как и препятствовать монастырю приспособить его для жизни».

С 1990 года обязанности наместника исполнял иеромонах Мефодий Есин. Указом Патриарха Московского и всея Руси Алексия от 3 августа 1992 года он был утвержден наместником возрождаемого монастыря с возведением в сан игумена. Отец Мефодий скончался 3 октября 2005 года после тяжелой болезни.

Решением Священного Синода от 6 октября 2008 года наместником монастыря был назначен игумен Никанор Анфилатов. Решением от 13 июля 2015 года епископ Енисейский и Лесосибирский Никанор стал священноархимандритом монастыря.

До 2009 года богослужения проходили в Преображенском приделе, пристроенном к Спасскому собору. В настоящее время, после восстановления главного храма, освящены три престола: во имя Всемилостивого Спаса, в честь Усекновения главы св. Иоанна Предтечи и во имя Пророка Илии.