В 1488 году архиепископ Иоасаф, находившийся на покое в Ферапонтове, пригласил мастеров для строительства Богородице-Рождественского собора, который должен был заменить старый деревянный храм, уничтоженный сильным пожаром. Этот пожар повредил многие здания монастыря, однако некое "сокровище", хранимое Иоасафом в келье для нужд обители, уцелело и, вероятно, было использовано для строительства каменного собора. Работы длились около двух лет, и особенности кладки и декора указывают на участие ростовских мастеров. Это логично, учитывая, что Иоасаф провел несколько лет в Ростове и был знаком с местными зодчими. На Севере каменные храмы были редкостью, и Ферапонтовский собор стал вторым таким сооружением после собора Спасо-Каменного монастыря. Даже Кирилло-Белозёрская обитель построила свой каменный собор на семь лет позже. В 1502 году в Ферапонтово прибыл известный живописец Дионисий с сыновьями для росписи собора. Работа началась 6 августа и завершилась 8 сентября, к престольному празднику. Этот уникальный памятник монументальной живописи прославил монастырь. До 1898 года роспись оставалась неизвестной, а в 1915 году её впервые отреставрировали под руководством Н. Я. Епанечникова. Документальных сведений об авторах собора не сохранилось, но предполагается, что часть работы принадлежит ростовским мастерам, что подтверждается сходством с Успенским собором Кирилло-Белозёрского монастыря, построенным зодчим Прохором Ростовским. Это сходство не умаляет достоинств собора Рождества Богородицы.

Первое богослужение за последние 92 года в соборе Рождества Богородицы состоялось 21 сентября 2016 года в день престольного праздника, его провёл настоятель архипастырского подворья о. Алексий. 16 июня 2018 года монастырь посетил Патриарх Московский и всея Руси Кирилл, выразивший желание возродить монашескую жизнь в обители. Митрополит Вологодский и Кирилловский Игнатий сообщил, что пока нет точной информации о возрождении обители, но даже если монастырь будет действующим, это не помешает работе Музея фресок Дионисия. 15 октября 2018 года Священный Синод постановил открыть монастырь в селе Ферапонтово. Ферапонтов монастырь является памятником истории и культуры федерального значения и с 2000 года единственным в Вологодской области памятником Всемирного наследия ЮНЕСКО.