Первый Спасо-Преображенский храм монастыря, построенный в XIV веке, вероятно, был деревянным. После пожара 1507 года, уничтожившего большинство монастырских зданий, возвели новый каменный Спасо-Преображенский собор, который сохранился до наших дней и является древнейшим каменным сооружением Спасо-Евфимиевского монастыря. Он был построен над могилой его основателя, игумена Евфимия. Первоначально собор был небольшим, и при строительстве нового здания в 1594 году его включили в новый храм как Евфимиевский придел. Внутренние стены этого придела расписаны сценами из жизни святого Евфимия, включая выбор места и начало строительства монастыря. Эти росписи были обнаружены в ходе реставрации 1970-х годов и частично расчищены под руководством художника-реставратора А. П. Некрасова. Сам собор имеет четыре столба и пять больших барабанов, через окна которых свет проникает на стены, расписанные фресками в 1689 году артелью известных костромских иконописцев Гурия Никитина и Силы Савина. Долгое время собор оставался без внутренних росписей, а его белоснежные стены украшали многочисленные иконы в богатых окладах и шитые шелками пелены, что придавало интерьеру особую красоту и уникальность.

Собор был выполнен в традициях белокаменной архитектуры Суздаля XII-XIII веков и первоначально напоминал Рождественский собор Суздальского Кремля. Однако в результате многочисленных перестроек его внешний вид изменился. Изначально храм имел три притвора, как и Рождественский собор XIII века, но в XVIII веке их объединили галереей. В 1865 году к северному фасаду с восточной стороны добавили новый придел в честь преподобного Сергия Радонежского для симметрии.

В 2012-2013 годах был проведен текущий ремонт галереи Спасо-Преображенского собора. В 2013-2014 и 2017-2018 годах осуществлялись реставрационные работы по живописи внутри собора.