Первая деревянная церковь во имя Благовещения Пресвятой Богородицы была возведена в Муроме в 1192 году князем Константином Святославичем Муромским. В этой церкви князь похоронил своего сына Михаила, а позже здесь же были погребены он сам и его второй сын Феодор. В 1553 году на месте этой церкви началось строительство Благовещенского мужского монастыря, который стал вторым по древности в Муроме. Возведение первого собора монастыря связано с именем царя Иоанна IV Грозного. Именно в Муроме он останавливался во время казанского похода и дал обет, что в случае успеха построит каменный храм и основет монастырь «в центре города на старом городище, где была построена деревянная церковь Благовещения». Царь выполнил своё обещание, и в 1553 году начались строительные работы. Летопись сообщает, что царь отправил в Муром каменщиков, а также образы, книги, колокола и все необходимое для церкви из Рязани. Строительство и украшение храма продолжалось около десяти лет. В 1612-1616 годах монастырь сильно пострадал от пожаров и был разграблен поляками, но вскоре его благосостояние восстановилось. Согласно описи 1637 года, Благовещенская церковь была обновлена игуменом после разорения. В монастыре в это время существовал только один каменный храм, «в осыпи, где был острог, монастырь мужской Благовещенский, а в нем четыре церкви: Благовещения каменная, святого Иоанна Богослова, святого Григория Богослова и надвратная во имя архидиакона Стефана, деревянные». Других сведений о внешнем виде монастырского собора того времени не найдено. В 1664 году его почти полностью перестроили на средства купца Тарасия Борисовича Цветнова.

Архитектура собора напоминает храм Святой Троицы 1642 года в Троицком женском монастыре неподалеку, что неудивительно, так как оба монастыря строились по заказу одного ктитора. Влияние московского зодчества середины и второй половины XVII века также сказалось на облике собора. Примеры подобных построек, церковь Троицы в Никитниках, придел во имя иконы Божией Матери «Неопалимая Купина» храма Рождества Пресвятой Богородицы в Путинках и церковь святителя Николая в Пыжах. Во всех этих храмах основной объем перекрыт сомкнутым сводом, украшенным двумя рядами кокошников, а третий ряд образуют кокошники в основании барабанов пяти глав. Рисунок кокошников почти одинаков, с полуциркульным абрисом и сложным профилем. Свод отделен от основного объема широким декоративным карнизом, украшенным разнообразными деталями, такими как сухарики, зубчики, ширинки, и дополненным полихромными изразцами. Четверик Благовещенского собора украшен сдержанно и разделен на три части широкими лопатками. С самого начала истории монастыря царь Иоанн IV Грозный позаботился о церковном звоне, но ни один из колоколов XVI века не сохранился. Самый известный колокол весил 110 пудов и был пожертвован князем Михаилом Ивановичем Львовым в 1692 году, но его судьба неизвестна. Сейчас подбор колоколов состоит из более поздних экземпляров.