15 ноября 1890 года прошло первое заседание Пермской комиссии Уральского общества любителей естествознания, и этот день считается датой основания Пермского музея. 25 января 1894 года музей впервые открыл свои двери для публики в помещении на улице Покровской, дом 38, предоставленном бесплатно. В 1897 году музей переехал в отремонтированное здание на улице Петропавловская, дом 38.

В 1901 году был принят Устав Пермского научно-промышленного музея, который стал преемником Пермской комиссии Уральского общества любителей естествознания. В 1919 году, после установления советской власти, в Перми был создан Губернский комитет по делам музеев и охране памятников искусства и старины, который возглавил А. К. Сыропятов. В декабре 1923 года музей переехал в здание бывшей духовной семинарии.

Позже музею предоставили здания бывшего архиерейского дома, корпуса бывшего галантерейного магазина Центрального рабочего кооператива и здание Кафедрального собора. Переезд в эти помещения завершился в 1931 году. Однако в 1941 году основное здание музея, архиерейский дом на Комсомольском проспекте, дом 6, было передано общежитию медицинского института, и музей был законсервирован. В 1943 году здание вернули музею, и его работа возобновилась.

Во второй половине XX века музей активно развивался, пополнялись его фонды и открывались новые филиалы. Первый из них, Мемориальный дом-музей «Подпольная типография», был открыт 5 ноября 1968 года.

15 ноября 2007 года Пермский краеведческий музей в последний раз принимал посетителей в здании на Комсомольском проспекте, дом 6, после чего начался его переезд в Дом Мешкова. 18 мая 2009 года, в Международный день музеев, музей вновь открыл свои двери для посетителей в отреставрированном Доме Мешкова.