El 15 de noviembre de 1890 tuvo lugar la primera reunión de la Comisión de Perm de la Sociedad Ural de Amantes de la Ciencia Natural, y este día se considera la fecha de fundación del Museo de Perm. El 25 de enero de 1894, el museo abrió sus puertas al público por primera vez en un local en la calle Pokrovskaya, casa 38, proporcionado de forma gratuita. En 1897, el museo se trasladó a un edificio renovado en la calle Petropavlovskaya, casa 38.

En 1901 se adoptó el Estatuto del Museo Científico e Industrial de Perm, que se convirtió en el sucesor de la Comisión de Perm de la Sociedad Ural de Amantes de la Ciencia Natural. En 1919, tras el establecimiento del poder soviético, se creó en Perm el Comité Provincial para Asuntos de Museos y Protección de Monumentos de Arte y Antigüedades, que fue dirigido por A. K. Syropyatov. En diciembre de 1923, el museo se trasladó al edificio del antiguo seminario espiritual.

Más tarde, se le proporcionaron al museo los edificios de la antigua casa del arzobispo, el cuerpo de la antigua tienda de artículos de tocador de la Cooperativa Central de Trabajadores y el edificio de la Catedral. La mudanza a estas instalaciones se completó en 1931. Sin embargo, en 1941, el edificio principal del museo, la casa del arzobispo en el bulevar Komsomolsky, casa 6, fue entregado a un dormitorio del instituto médico, y el museo fue cerrado. En 1943, el edificio fue devuelto al museo y su actividad se reanudó.

En la segunda mitad del siglo XX, el museo se desarrolló activamente, sus fondos se ampliaron y se abrieron nuevas sucursales. La primera de ellas, la Casa-Museo Memorial "Imprenta Subterránea", se inauguró el 5 de noviembre de 1968.

El 15 de noviembre de 2007, el Museo Regional de Perm recibió por última vez a visitantes en el edificio de la calle Komsomolsky, casa 6, después de lo cual comenzó su traslado a la Casa Meshkov. El 18 de mayo de 2009, en el Día Internacional de los Museos, el museo volvió a abrir sus puertas a los visitantes en la restaurada Casa Meshkov.