Le 15 novembre 1890, la première réunion de la Commission de Perm de la Société uralienne des amateurs de sciences naturelles a eu lieu, et ce jour est considéré comme la date de fondation du musée de Perm. Le 25 janvier 1894, le musée a ouvert ses portes au public pour la première fois dans un bâtiment situé rue Pokrovskaïa, maison 38, mis à disposition gratuitement. En 1897, le musée a déménagé dans un bâtiment rénové situé rue Petropavlovskaïa, maison 38.

En 1901, le Statut du musée scientifique et industriel de Perm a été adopté, successeur de la Commission de Perm de la Société uralienne des amateurs de sciences naturelles. En 1919, après l'établissement du pouvoir soviétique, un Comité provincial pour les affaires des musées et la protection des monuments d'art et d'antiquité a été créé à Perm, dirigé par A. K. Syropyatov. En décembre 1923, le musée a déménagé dans le bâtiment de l'ancienne séminaire spirituelle.

Plus tard, le musée a reçu des bâtiments de l'ancienne maison archiépiscopale, des corps de l'ancienne boutique de mercerie de la Coopérative centrale des travailleurs et le bâtiment de la cathédrale. Le déménagement dans ces locaux s'est achevé en 1931. Cependant, en 1941, le bâtiment principal du musée, la maison archiépiscopale sur le boulevard Komsomol, maison 6, a été transféré à un dortoir de l'institut médical, et le musée a été conservé. En 1943, le bâtiment a été restitué au musée, et son activité a repris.

Dans la seconde moitié du XXe siècle, le musée s'est développé activement, ses fonds se sont enrichis et de nouvelles succursales ont été ouvertes. La première d'entre elles, la Maison-musée mémoriale « Imprimerie clandestine », a été inaugurée le 5 novembre 1968.

Le 15 novembre 2007, le musée régional de Perm a accueilli pour la dernière fois des visiteurs dans le bâtiment du boulevard Komsomol, maison 6, après quoi son déménagement vers la Maison Meshkov a commencé. Le 18 mai 2009, à l'occasion de la Journée internationale des musées, le musée a de nouveau ouvert ses portes aux visiteurs dans la Maison Meshkov restaurée.