В 1890 году в Перми был основан Научно-промышленный музей, при котором в 1902 году появился художественный отдел. К 1907 году в этом отделе уже находились работы профессора Академии художеств, исторического живописца Василия Верещагина и его брата Петра, которые были подарены их родной Перми. В коллекцию также поступали произведения известных русских художников, таких как Николай Гущин и братья Александр и Павел Сведомские. Это стало основой для формирования коллекций будущего Художественного музея, открывшегося 7 ноября 1922 года.

Основная часть коллекции музея была собрана благодаря его основателям, исследователям истории культуры Пермского края Александру Сыропятову и Николаю Серебренникову.

В 1920-е годы коллекция музея пополнялась за счёт Государственного музейного фонда, который был создан в результате национализации частных собраний и расформирования многих московских музеев. Во время Великой Отечественной войны в здании галереи хранились коллекции Государственного Русского музея, а также работала мастерская по изготовлению агитационных плакатов под руководством директора Николая Серебренникова. Многие из этих плакатов стали частью коллекции музея.

Фонд музея также регулярно пополнялся за счёт экспедиций, благодаря которым были собраны предметы народного искусства Пермского края, такие как народные иконы, костюмы, керамика, ткачество, роспись по дереву и деревянная скульптура.

Коллекции Пермской государственной художественной галереи насчитывают около 50 тысяч единиц хранения. В них представлены произведения отечественного и западноевропейского искусства различных художественных школ, стилей и направлений XV и XX веков. Галерея уделяет большое внимание образовательной и просветительской деятельности, внедряя новые авторские программы и работая с людьми с ограниченными возможностями здоровья.

Здание кафедрального Спасо-Преображенского собора, в котором с 1932 года размещалась галерея, является памятником архитектуры XIX века. Это редкий случай, когда здание кафедрального собора так долго использовалось не религиозной организацией. В декабре 2011 года Росимущество по Пермскому краю подписало распоряжение о передаче Спасо-Преображенского собора в собственность Пермской епархии РПЦ. По взаимной договорённости, художественная галерея обязалась до 2016 года освободить здание собора, временно переместив все свои музейные экспонаты в соседнее здание бывшего ракетного училища.