Верхотурье стало центром православия на Урале и в Сибири благодаря Свято-Николаевскому монастырю, который стал первой православной обителью за пределами европейской части России. Хотя Троицкий собор был ровесником города, монастырь был основан немного позже, в 1604 году. Это произошло после того, как иеромонах Иона из Пошехонья обратился к Борису Годунову с просьбой о создании монашеской обители в новом городе. Москва дала разрешение, но из-за нехватки средств строительство затягивалось, и Ионе пришлось лично ехать к царю за поддержкой. В итоге был построен небольшой деревянный храм, освящённый в честь святителя Николая Мирликийского, и несколько келий. Монастырь жил тихой молитвенной жизнью, но о его первом веке почти ничего не известно из-за пожаров, уничтоживших архивы. Можно предположить, что обитель развивалась вместе с городом, для которого XVII век стал "золотым". Важное событие в истории монастыря произошло через сто лет после его основания.

В начале XVIII века монастырь обрел своего святого покровителя, который жил в миру, но после смерти стал небесным заступником Урала. Мощи праведного Симеона Верхотурского были перенесены в монастырь из Меркушина в 1704 году и стали его главной святыней, привлекавшей множество паломников. В 1716 и 1762 годах монастырь пострадал от пожаров, но рака с мощами Симеона осталась невредимой. К началу XX века количество паломников увеличилось настолько, что небольшой собор не мог их вместить. После празднования 300-летия монастыря и 200-летия перенесения мощей в 1905 году был заложен огромный Крестовоздвиженский собор, ставший третьим по вместимости в России. Освящение собора состоялось в 1913 году, и мощи Симеона были перенесены туда. Однако вскоре началась революция, и с приходом советской власти монастырь заняли красноармейцы, а монахов отправили рыть окопы.

Тяжёлые времена породили много новомучеников, включая расстрелянных иеромонахов Иакинфа, Каллиста и Аполлинария, канонизированных в 1990-е годы. В 1925 году монастырь закрыли и превратили в колонию для несовершеннолетних. Мощи Симеона в 1929 году передали в Тагильский музей антирелигиозной работы, где они стали объектом атеистической пропаганды, но люди продолжали молиться перед ними. В 1935 году мощи передали в Уральский антирелигиозный музей. После расформирования фондов музея в 1946 году мощи передали в Областной краеведческий музей. Лишь в 1989 году они были возвращены РПЦ и помещены в храм Всемилостивого Спаса, а в 1992 году перенесены в отреставрированный Крестовоздвиженский собор в Верхотурье.

Сегодня монастырь полностью восстановлен, и количество паломников продолжает расти, возвращая Верхотурью статус духовного центра Урала. Никольский собор был разобран в 1936 году, и при возрождении монашеской жизни встал вопрос о его восстановлении. Было решено построить небольшой Никольский храм с элементами архитектуры прежнего собора. Этот храм, освящённый в 2004 году, стал украшением монастыря.

Крестовоздвиженский собор, построенный в неовизантийском стиле, впечатляет своими размерами, но внутри создаёт ощущение лёгкости и светлости. Он стал архитектурной доминантой монастыря. Под сенью в соборе покоятся мощи праведного Симеона Верхотурского, а рядом лежит книга, в которую паломники записывают свои истории о помощи святого, особенно много в ней имён детей, рождённых по молитвам Симеона.