Verkhotourie est devenu le centre du christianisme orthodoxe dans l'Oural et en Sibérie grâce au monastère Saint-Nicolas, qui est devenu le premier monastère orthodoxe en dehors de la partie européenne de la Russie. Bien que la cathédrale de la Trinité ait été contemporaine de la ville, le monastère a été fondé un peu plus tard, en 1604. Cela s'est produit après que l'hiéromoine Ion de Pochekhonye a demandé à Boris Godounov la création d'une communauté monastique dans la nouvelle ville. Moscou a donné son autorisation, mais en raison d'un manque de fonds, la construction a été retardée, et Ion a dû se rendre personnellement auprès du tsar pour obtenir du soutien. Au final, une petite église en bois a été construite, consacrée en l'honneur de saint Nicolas de Myre, ainsi que quelques cellules. Le monastère a vécu une vie de prière tranquille, mais presque rien n'est connu de son premier siècle en raison des incendies qui ont détruit les archives. On peut supposer que la communauté s'est développée avec la ville, pour laquelle le XVIIe siècle est devenu un "âge d'or". Un événement important dans l'histoire du monastère s'est produit cent ans après sa fondation.

Au début du XVIIIe siècle, le monastère a trouvé son saint patron, qui a vécu dans le monde, mais est devenu après sa mort le protecteur céleste de l'Oural. Les reliques du juste Siméon de Verkhotourie ont été transférées au monastère depuis Merkouchine en 1704 et sont devenues sa principale relique, attirant de nombreux pèlerins. En 1716 et 1762, le monastère a souffert d'incendies, mais le reliquaire contenant les reliques de Siméon est resté intact. Au début du XXe siècle, le nombre de pèlerins a augmenté au point que la petite cathédrale ne pouvait plus les accueillir. Après la célébration du 300e anniversaire du monastère et du 200e anniversaire du transfert des reliques en 1905, une immense cathédrale de la Croix a été posée, devenant la troisième en capacité en Russie. La consécration de la cathédrale a eu lieu en 1913, et les reliques de Siméon y ont été transférées. Cependant, peu après, la révolution a commencé, et avec l'arrivée du pouvoir soviétique, le monastère a été occupé par des soldats rouges, et les moines ont été envoyés creuser des tranchées.

Des temps difficiles ont engendré de nombreux nouveaux martyrs, y compris les hiéromoines Iakinf, Kalist et Apollinaire, fusillés et canonisés dans les années 1990. En 1925, le monastère a été fermé et transformé en colonie pour mineurs. Les reliques de Siméon ont été transférées en 1929 au musée antireligieux de Tagil, où elles sont devenues un objet de propagande athée, mais les gens ont continué à prier devant elles. En 1935, les reliques ont été transférées au musée antireligieux de l'Oural. Après la dissolution des fonds du musée en 1946, les reliques ont été transférées au musée régional. Ce n'est qu'en 1989 qu'elles ont été restituées à l'Église orthodoxe russe et placées dans l'église du Sauveur Tout-Miséricordieux, et en 1992, elles ont été transférées dans la cathédrale de la Croix restaurée à Verkhotourie.

Aujourd'hui, le monastère est complètement restauré, et le nombre de pèlerins continue d'augmenter, redonnant à Verkhotourie le statut de centre spirituel de l'Oural. La cathédrale de Nicolas a été démolie en 1936, et lors de la renaissance de la vie monastique, la question de sa restauration s'est posée. Il a été décidé de construire une petite église de Nicolas avec des éléments de l'architecture de l'ancienne cathédrale. Cette église, consacrée en 2004, est devenue un ornement du monastère.

La cathédrale de la Croix, construite dans un style néo-byzantin, impressionne par ses dimensions, mais à l'intérieur, elle crée une sensation de légèreté et de luminosité. Elle est devenue la dominante architecturale du monastère. Sous l'ombre de la cathédrale reposent les reliques du juste Siméon de Verkhotourie, et à côté se trouve un livre dans lequel les pèlerins inscrivent leurs histoires d'aide du saint, avec de nombreux noms d'enfants nés grâce aux prières de Siméon.