Эрнст Неизвестный учился в школе №16 в Свердловске и в школьные годы дружил с Владимиром Винничевским. С 1939 по 1942 год он участвовал во Всесоюзных конкурсах детского творчества. В 1942 году он поступил в Среднюю художественную школу при В. А. Х. в Ленинграде, но в 1941 и 1944 годах школа была эвакуирована в Самарканд.

В августе 1942 года Неизвестного призвали в Красную армию, и он начал обучение в 1-м Туркестанском пулемётном военном училище в Кушке, Туркменистан. После окончания училища в октябре 1943 года он, в звании младшего лейтенанта, был направлен в действующую армию на 4-й Украинский фронт. 14 марта 1944 года его назначили командиром стрелкового взвода 260-го гвардейского стрелкового полка 86-й гвардейской стрелковой дивизии 5-й ударной армии. В составе дивизии он участвовал в боевых операциях 2-го и 3-го Украинских фронтов, включая штурм Будапешта. В конце войны, 22 апреля 1945 года, в Австрии он был тяжело ранен и объявлен мёртвым, но позже награждён орденом Красной Звезды и медалью «За отвагу». После ранения он три года ходил на костылях и боролся с сильными болями.

Некоторое время он преподавал черчение в Свердловском пехотном училище. В 1946 и 1947 годах учился в Академии художеств Латвийской ССР в Риге, а затем, с 1947 по 1954 годы, в Московском художественном институте им. В. И. Сурикова. Также он посещал курсы на философском факультете Московского государственного университета. В 1955 году стал членом секции скульпторов Московского отделения Союза художников СССР, но в 1962 году был исключён и продолжал заниматься искусством в СССР до 1976 года.

17 июня 1973 года Неизвестный подал документы на выезд в Израиль. 10 марта 1976 года, после трёх лет в статусе отказника, он покинул Советский Союз и через Швейцарию эмигрировал в США.

С 1977 года Эрнст Неизвестный жил в Нью-Йорке и работал в Колумбийском университете. Свой 80-летний юбилей он отметил в России.

В 1996 году он был советником по культуре президента РФ Бориса Ельцина.

В последние годы жизни Неизвестный серьёзно болел и перенёс операцию на головном мозге. Существуют две версии о его последних годах. По одной из них, озвученной племянником Андреем Рыловым, жена скульптора Анна Грэм плохо обращалась с мужем и выгнала его дочь Ольгу из дома. По другой версии, которую представила Тамара Лабадзе, Анна заботилась о муже.

Эрнст Неизвестный скончался в Нью-Йорке 9 августа 2016 года на 92-м году жизни. Отпевание прошло в Никольском соборе на Манхеттене, а похоронен он был на Шелтер-Айленд в США.

По словам вдовы Анны Грэм, на момент смерти на их банковском счете было 3,5 тысячи долларов. Она утверждала, что продала квартиру родителей и портрет матери, чтобы устроить похороны на 300 тысяч долларов. Племянник Рылов заявлял, что Грэм продавала работы Неизвестного для личной выгоды.