Ernst Neizvestny a étudié à l'école n°16 à Sverdlovsk et, pendant ses années scolaires, il était ami avec Vladimir Vinnichevski. De 1939 à 1942, il a participé à des concours de créativité pour enfants à l'échelle de l'Union. En 1942, il est entré à l'École d'art secondaire de V. A. K. à Leningrad, mais en 1941 et 1944, l'école a été évacuée à Samarcande.

En août 1942, Neizvestny a été appelé dans l'Armée rouge et a commencé sa formation à la 1ère École militaire de mitrailleurs du Turkestan à Koushka, au Turkménistan. Après avoir terminé l'école en octobre 1943, il a été envoyé dans l'armée active au 4ème front ukrainien avec le grade de sous-lieutenant. Le 14 mars 1944, il a été nommé commandant d'une section de fusiliers du 260ème régiment de fusiliers de la 86ème division de fusiliers de la 5ème armée de choc. Dans le cadre de la division, il a participé à des opérations militaires sur les 2ème et 3ème fronts ukrainiens, y compris l'assaut de Budapest. À la fin de la guerre, le 22 avril 1945, en Autriche, il a été gravement blessé et déclaré mort, mais a ensuite été décoré de l'Ordre de la Étoile rouge et de la médaille « Pour le courage ». Après sa blessure, il a marché avec des béquilles pendant trois ans et a lutté contre de fortes douleurs.

Il a enseigné le dessin technique à l'École d'infanterie de Sverdlovsk pendant un certain temps. En 1946 et 1947, il a étudié à l'Académie des beaux-arts de la RSS de Lettonie à Riga, puis, de 1947 à 1954, à l'Institut d'art de Moscou nommé d'après V. I. Surikov. Il a également suivi des cours à la faculté de philosophie de l'Université d'État de Moscou. En 1955, il est devenu membre de la section des sculpteurs de la branche moscovite de l'Union des artistes de l'URSS, mais en 1962, il a été exclu et a continué à pratiquer l'art en URSS jusqu'en 1976.

Le 17 juin 1973, Neizvestny a soumis des documents pour émigrer en Israël. Le 10 mars 1976, après trois ans en tant que refusé, il a quitté l'Union soviétique et a émigré aux États-Unis via la Suisse.

Depuis 1977, Ernst Neizvestny vivait à New York et travaillait à l'Université Columbia. Il a célébré son 80ème anniversaire en Russie.

En 1996, il a été conseiller culturel du président de la Fédération de Russie Boris Eltsine.

Dans ses dernières années, Neizvestny a été gravement malade et a subi une opération au cerveau. Il existe deux versions concernant ses dernières années. Selon l'une d'elles, exprimée par son neveu Andreï Rylov, la femme du sculpteur, Anna Graham, traitait mal son mari et a expulsé leur fille Olga de la maison. Selon l'autre version, présentée par Tamara Labadze, Anna s'occupait de son mari.

Ernst Neizvestny est décédé à New York le 9 août 2016 à l'âge de 92 ans. Ses funérailles ont eu lieu dans la cathédrale Saint-Nicolas à Manhattan, et il a été enterré à Shelter Island aux États-Unis.

Selon les dires de sa veuve Anna Graham, au moment de sa mort, leur compte bancaire contenait 3 500 dollars. Elle a affirmé avoir vendu l'appartement de ses parents et le portrait de sa mère pour organiser des funérailles coûtant 300 000 dollars. Le neveu Rylov a déclaré que Graham vendait les œuvres de Neizvestny pour son propre profit.