4 марта 1920 года коллегия Краснококшайского уездного отдела народного образования решила создать Центральный музей в Краснококшайске. Уже 3 апреля того же года музей открыл свои двери для посетителей в здании на улице Советской, 32. 17 октября 1921 года коллегия народного образования Марийской автономной области постановила преобразовать уездный музей в областной краеведческий. Руководителем был назначен преподаватель марийского языка и этнографии Марийского педагогического техникума Ф. Е. Егоров.

Музей разместился в здании педтехникума, но в 1922 году государственная поддержка прекратилась, и музей был закрыт. Все экспонаты передали на хранение в этнографический отдел техникума. Музей снова начал работать 5 декабря 1924 года, временно оставаясь в этнографическом кабинете техникума.

По рекомендации съезда учителей Марийской автономной области в музей направили учителя Тимофея Евсеевича Евсеева, который начал собирать этнографический материал среди марийцев.

В 1925 году музей получил название Центральный марийский музей. В начале 1927 года его перевели в отдельное небольшое каменное здание. В 1930 году музей занимал каменное одноэтажное строение, где выставочные залы располагались в трех комнатах.

В июне 1932 года музей переехал в здание закрытой церкви, где удалось провести одну краткосрочную выставку. После капитального ремонта здания церкви в 1934 году были созданы условия для восстановления исторической ценности музея, оборудован этаж для картинной галереи.

Музей сотрудничал с московским Центральным музеем народоведения, Вятским институтом краеведения и Хельсинкским этнографическим музеем в Финляндии.

С февраля 1934 года Тимофей Евсеев стал директором музея. После преобразования Марийской АО в Марийскую АССР музей перешел в подчинение Народному комиссариату просвещения Марийской АССР. В 1937 году музей переехал в новое здание. С 20 января 1939 года музей вновь открылся после реорганизации с отделами природы, истории и социалистического строительства.

С 1941 по 1946 год музей временно закрыли, а его фонды вывезли и хранили в небольшом каменном помещении колхоза Ронгинского района Марийской АССР.

В 1946 году музей получил название Марийский научно-краеведческий и стал подчиняться Управлению по делам культурно-просветительских учреждений при Совете Министров Марийской АССР. Тогда же музею выделили нынешнее двухэтажное здание.

В этом же году археолог П. Н. Старостин и заместитель директора по научной части Б. В. Бабушкин создали первую научную экспозицию по археологии, а в 1969 году появилась экспозиция «Природа Марийской АССР», разработанная Н. В. Ивановым.

В 1975 году в городе Тарту Эстонской ССР прошла выставка «Марийское народное искусство», где представили более 200 экспонатов. В 1987 году впервые за границей, в городе Сомбатхее Венгерской Народной Республики, музей организовал выставку «Марийское народное искусство», экспонаты которой были подарены Музею истории Сомбатхея.

По инициативе директора М. Б. Матуковой Постановлением Правительства Республики Марий Эл от 4 августа 1992 года музей был переименован в Национальный музей Республики Марий Эл, получив статус «национальный» и имя основателя Тимофея Евсеева.

В 2003 году музей реконструировали.

В феврале 2007 года отметили 120-летие со дня рождения Тимофея Евсеевича Евсеева. Были созданы новые экспозиции: «Обряды жизненного цикла: традиционная культура народа мари XIX, XX веков», «Удивительный мир животных. Особо охраняемые природные территории Республики Марий Эл», «Страницы истории Марийского края с древнейших времён до 80-х годов XX века».

В декабре 2014 года за научно-исследовательский проект “Караванная выставка «Три тотема» сотрудники отдела этнографии музея получили почётные звания лауреатов Государственной молодёжной премии Республики Марий Эл в области литературы, культуры и искусства имени Олыка Ипая. Вручение премий прошло в январе 2015 года в Доме Правительства Республики Марий Эл.

20 июля 2017 года в ходе визита в Йошкар-Олу для участия в заседании Совета по межнациональным отношениям при Президенте России музей посетил Президент России В. В. Путин.

В марте 2020 года к 100-летию музея прошла презентация новых продуктов и услуг на площадке Музея истории и археологии. Представили презентационный альбом «Марийская земля, очарование России» с мобильным приложением «Я здесь: Марий Эл» для iOS и Android. Были обсуждены новые возможности участия бизнеса в развитии культуры Республики Марий Эл и создании культурных кластеров. Участниками стали представители компаний, заинтересованные в расширении маркетинговых каналов и новых подходах к корпоративной культуре.

Здание музея является памятником архитектуры регионального значения.

Построенное в 1903 году как арестный дом, позже оно служило рабфаком, а в годы Великой Отечественной войны здесь размещался Государственный оптический институт из Ленинграда, где работал академик Сергей Иванович Вавилов. Музей занимает здание с 1946 года. В 1960 году к юбилею республики здание реконструировали, надстроив третий этаж и построив правое крыло.

Здание формирует фронт застройки восточной стороны Советской улицы. Оно представляет собой прямоугольное трёхэтажное кирпичное строение с ризалитом с восточной стороны. В оформлении фасада использованы рустовка, профилированные карнизы, полосы каннелюров в простенках окон 2-го и 3-го этажей, украшения в виде марийского национального орнамента.