Павел Флоренский большую часть своей жизни провёл в собственном доме в Сергиевом Посаде, который приобрёл в 1915 году. В этом же году его семья переехала из Тифлиса в Москву, чтобы быть рядом с ним. Мать Ольга Флоренская, сёстры Раиса и Юлия, а также брат Андрей поселились в пятикомнатной квартире, которая после революции 1917 года и введения политики уплотнения стала коммунальной. Советская власть позволила Флоренским оставить две комнаты, но вскоре староста квартиры П. А. Строев сообщил о необходимости дальнейшего уплотнения. В итоге пятеро членов семьи вынуждены были жить в одной комнате. С 1921 года Павел Флоренский работал в Главэлектро и часто оставался у своей семьи, но из-за нехватки места ему приходилось ночевать у друзей В. И. Лисева и Ефимовых. В 1933 году Флоренского отправили в лагерь, откуда он продолжал писать письма семье.

В 1988 году по инициативе Марии Трубачёвой и Московского городского отделения Всероссийского общества охраны памятников бывшая коммунальная квартира была включена в список памятников истории и культуры Москвы. Академик Дмитрий Лихачёв первым предложил создать мемориальный музей Павла Флоренского в Москве. 22 января 1989 года он обратился к участникам выставки «Возвращение забытых имён», посвящённой жизни Флоренского, с призывом сохранить московскую квартиру Флоренского и создать на её базе музей для научной и культурной работы.

В 1992 году квартира получила статус памятника, подлежащего государственной охране. В 1993 году игумен Андроник, внук Флоренского и директор Центра изучения, охраны и реставрации его наследия, направил прошение мэру Москвы Юрию Лужкову о создании музея. Музей был открыт 8 декабря 1997 года, в 60-ю годовщину со дня смерти Флоренского.