Глеб Максимилианович Кржижановский родился в семье интеллигента. С тринадцати лет он начал зарабатывать, давая уроки. В Самаре он познакомился с революционными народниками, от которых перенял враждебное отношение к царскому самодержавию.

В 1889 году Глеб с отличием окончил Самарское реальное училище, а в 1894 году, Санкт-Петербургский технологический институт. В 1891 году он вступил в марксистский кружок студентов-технологов, известный как группа Бруснева, куда его привел Л. Б. Красин. Глеб читал лекции по марксизму рабочим из этой группы.

В 1893 году Кржижановский познакомился с В. И. Лениным и участвовал в создании «Союза борьбы за освобождение рабочего класса». Он входил в руководящий центр «Союза», вел занятия в кружках рабочих, распространял нелегальную литературу и помогал Ленину в подготовке газеты «Рабочее дело».

После окончания института Глеб работал инженером по кустарным промыслам в Нижнем Новгороде и участвовал в деятельности местной социал-демократической группы. В январе 1895 года он вернулся в Санкт-Петербург и работал в лабораториях технологического института и Александровского завода. В декабре того же года его арестовали вместе с Лениным за революционную деятельность. В заключении он старался использовать время как своего рода сверхуниверситет.

Кржижановский был в предварительном заключении в Петербурге в 1895 и 1897 годах, а затем сослан на три года в Восточную Сибирь. В пересыльных тюрьмах Москвы в 1897 и 1899 годах он написал русский текст революционной песни «Варшавянка», вдохновленный польскими рабочими и членами Польской социалистической партии.

В 1897 году его отправили в Красноярск, а затем в ссылку в село Тесинское. Там он встречался с социал-демократами, изучал произведения Маркса и Энгельса и читал работы Ленина. В 1899 году он подписал «Протест российских социал-демократов» против «Кредо» «экономистов».

В 1899 году Глеб венчался с Зинаидой Павловной Невзоровой и переехал в Нижнеудинск. С октября 1899 года по февраль 1900 года он работал на железной дороге, а с 1900 года, помощником начальника Таёжного участка службы тяги.

В сентябре 1901 года Кржижановские отправились за границу, где в Мюнхене Глеб встретился с Лениным. По возвращении в Россию он должен был поселиться в Самаре и развернуть нелегальную работу по созданию центральной искровской организации.

С 1902 года он руководил «искровским центром» в Самаре, работал в железнодорожном депо, а его жена была секретарём Бюро русской организации «Искры». В 1903 году он переехал в Киев и работал на Киевской железной дороге. В июне 1904 года вышел из состава ЦК в знак протеста против объединения РСДРП.

В 1905 и 1906 годах Глеб жил в подполье в Санкт-Петербурге, изготавливал бомбы для боевой организации большевиков и участвовал в революции. В октябре 1905 года он стал председателем забастовочного комитета Юго-Западных железных дорог.

В начале 1906 года Кржижановский сотрудничал с большевистской газетой «Волна» и журналом «Мысль». В 1907 и 1909 годах он работал инженером и заведующим кабельной сетью в Санкт-Петербурге, а также хранил партийную казну.

С 1910 года он заведовал кабельной электросетью в Москве, руководил строительством электростанций в Подмосковье и предложил идею строительства ГЭС под Саратовом. Он участвовал в проектировании первой районной электроцентрали на торфе «Электропередача».

В 1915 году Глеб выступил с докладом о значении областных электрических станций на торфе для центрального промышленного района. Во время Февральской революции 1917 года он был членом большевистской фракции Моссовета и заведовал отделом топлива.

После Октябрьской революции 1917 года Кржижановский работал над восстановлением и развитием энергохозяйства Москвы. В 1918 году он стал председателем Комитета государственных сооружений ВСНХ, а с 1919 года, председателем Главэлектро ВСНХ, проектировал Волжскую ГЭС.

В 1920 году по заданию Ленина он написал работу «Основные задачи электрификации России». План ГОЭЛРО стал первым в мире планом комплексного развития народного хозяйства, где ключевым звеном была электрификация страны.

В феврале 1920 года Глеб стал председателем Государственной комиссии по электрификации России (ГОЭЛРО) и выступил с докладом о плане электрификации на VIII Всероссийском съезде Советов.

С 1921 года он был первым председателем Госплана, а в 1930 году его сменил Куйбышев из-за конфликта с линией Сталина на централизованное планирование. Глеб предложил составление пятилетнего плана в двух вариантах: минимальном и максимальном.

В 1922 году он был делегатом Гаагской конференции, а в 1923 и 1926 годах, ректором Московского механического института имени Ломоносова. С 1925 года он был членом Редакционного совета Большой советской энциклопедии.

С 1929 года Глеб был академиком АН СССР и вице-президентом АН СССР. Он способствовал созданию Отделения технических наук и привлечению молодых ученых.

С 1930 года он основал и руководил Энергетическим институтом АН СССР (ЭНИН), где разработал научные основы объединения энергетических систем. В конце 1930-х годов его деятельность была взята под контроль, но он продолжал работать над важными народно-хозяйственными проблемами.

Кржижановский сыграл выдающуюся роль в организации социалистического планирования и участвовал в составлении первого пятилетнего плана. Он был членом ЦК ВКП(б) и депутатом Верховного Совета СССР.

В 1941 и 1943 годах он был в эвакуации в Казани. После его смерти в 1959 году прах был помещён в урне в Кремлёвской стене на Красной площади. В 1968 году было принято решение о создании Мемориального музея-квартиры Кржижановского в Замоскворечье.