Музей открылся 12 февраля 1889 года благодаря усилиям Иннокентия Алексеевича Матвеева и его жены Юлии Петровны Матвеевой, дочери купца Петра Ивановича Кузнецова. Они были представителями местной интеллигенции. Изначально музей располагался в усадьбе Крутовских по адресу: улица Каратанова, дом 11. Позже его перенесли на второй этаж Гостиных рядов на Старобазарной площади.

Современное здание музея, выполненное в египтизирующем стиле историзма, спроектировал известный красноярский архитектор Леонид Александрович Чернышёв. В 1912 году городская Дума Красноярска учредила комитет для строительства здания краеведческого музея, выбрав проект Чернышёва. Архитектор согласился бесплатно разработать проект и следить за строительством. Работы начались весной 1914 года после назначения Ивана Ивановича Крафта губернатором Енисейской губернии.

Однако из-за начала Первой мировой войны здание осталось незавершённым. В нём долгое время размещались казармы, а в 1920 году, военный госпиталь. В том же году, при окуривании помещений серой, здание сгорело. Ремонт начался только в 1927 году, а окончательно строительство завершилось в 1929 году.

С 1930 года экспозиция и фонды музея находятся в нынешнем здании, спроектированном Чернышёвым. Во время Великой Отечественной войны экспозиции были свёрнуты, и в здании размещалось Управление Северного морского пути.

В 1987 и 2001 годах музей подвергся масштабной реконструкции. С северной стороны было построено современное фондохранилище. В 2013 году фасады музея отреставрировали по оригинальному проекту.

Экспозиция музея охватывает историю огромного региона с древнейших времён до наших дней. В состав музея входят пять филиалов, и он обладает крупнейшим музейным собранием за Уралом. Экскурсии проводятся на четырёх языках: русском, английском, немецком и французском.