El museo se inauguró el 12 de febrero de 1889 gracias a los esfuerzos de Innokenti Alexéyevich Matveev y su esposa Yulia Petrovna Matveeva, hija del comerciante Petr Ivanovich Kuznetsov. Eran representantes de la inteligencia local. Inicialmente, el museo se ubicaba en la mansión de los Krutov en la dirección: calle Karatanova, casa 11. Más tarde se trasladó al segundo piso de las Galerías en la Plaza del Mercado Viejo.

El edificio moderno del museo, realizado en un estilo historicista egipcio, fue diseñado por el conocido arquitecto krasnoyarskiano Leonid Alexandrovich Chernyshov. En 1912, la Duma de la ciudad de Krasnoyarsk estableció un comité para la construcción del edificio del museo regional, eligiendo el proyecto de Chernyshov. El arquitecto aceptó desarrollar el proyecto y supervisar la construcción de forma gratuita. Los trabajos comenzaron en la primavera de 1914 tras el nombramiento de Ivan Ivanovich Kraft como gobernador de la provincia de Yeniséisk.

Sin embargo, debido al inicio de la Primera Guerra Mundial, el edificio quedó incompleto. Durante mucho tiempo albergó cuarteles, y en 1920, un hospital militar. Ese mismo año, al fumigar las instalaciones con azufre, el edificio se incendió. La reparación no comenzó hasta 1927, y la construcción se completó finalmente en 1929.

Desde 1930, la exposición y los fondos del museo se encuentran en el actual edificio, diseñado por Chernyshov. Durante la Gran Guerra Patria, las exposiciones fueron suspendidas y en el edificio se alojó la Administración de la Ruta Marítima del Norte.

En 1987 y 2001, el museo fue sometido a una amplia reconstrucción. Se construyó un moderno almacén de fondos en el lado norte. En 2013, las fachadas del museo fueron restauradas según el proyecto original.

La exposición del museo abarca la historia de una vasta región desde tiempos antiguos hasta nuestros días. El museo incluye cinco sucursales y posee la mayor colección de museo al este de los Urales. Las visitas guiadas se realizan en cuatro idiomas: ruso, inglés, alemán y francés.