Le musée a été ouvert le 12 février 1889 grâce aux efforts d'Innokenti Alexeïevitch Matveev et de sa femme Ioulia Petrovna Matveeva, fille du marchand Piotr Ivanovitch Kouznetsov. Ils étaient des représentants de l'intelligentsia locale. À l'origine, le musée était situé dans le domaine des Kroutov à l'adresse : rue Karatanova, maison 11. Plus tard, il a été transféré au deuxième étage des Galeries sur la place du Vieux Marché.

Le bâtiment moderne du musée, réalisé dans un style égyptisant d'historisme, a été conçu par le célèbre architecte krasnoïarskien Leonid Alexandrovitch Tchernychev. En 1912, la Douma de Krasnoïarsk a créé un comité pour la construction du bâtiment du musée régional, choisissant le projet de Tchernychev. L'architecte a accepté de concevoir le projet gratuitement et de superviser la construction. Les travaux ont commencé au printemps 1914 après la nomination d'Ivan Ivanovitch Kraft au poste de gouverneur de la province d'Enisseï.

Cependant, en raison du début de la Première Guerre mondiale, le bâtiment est resté inachevé. Il a longtemps abrité des casernes, et en 1920, un hôpital militaire. La même année, lors de la désinfection des locaux avec du soufre, le bâtiment a brûlé. Les réparations n'ont commencé qu'en 1927, et la construction a été achevée en 1929.

Depuis 1930, l'exposition et les collections du musée se trouvent dans le bâtiment actuel, conçu par Tchernychev. Pendant la Grande Guerre patriotique, les expositions ont été suspendues, et le bâtiment a abrité l'Administration de la Route maritime du Nord.

En 1987 et 2001, le musée a subi une vaste reconstruction. Un dépôt moderne a été construit du côté nord. En 2013, les façades du musée ont été restaurées selon le projet original.

L'exposition du musée couvre l'histoire d'une vaste région depuis les temps anciens jusqu'à nos jours. Le musée comprend cinq filiales et possède la plus grande collection muséale au-delà de l'Oural. Des visites guidées sont proposées en quatre langues : russe, anglais, allemand et français.