В апреле 1919 года уездная комиссия инициировала создание музея в Касимове. В июле при Уездном отделе народного образования был организован музейный подотдел, который в 1921 году стал Касимовским краеведческим музеем. В создании музея участвовали А. А. Мансуров, И. А. Китайцев, С. Х. Булатова, В. И. Кислов, А. А. Оленин и другие, многие из которых были членами Общества исследователей Рязанского края. Сотрудники музея активно занимались сбором, просвещением и исследовательской работой. В этот период был заложен фундамент музейной коллекции, и значительная заслуга в этом принадлежала первому директору музея Ивану Александровичу Китайцеву.

Изначально коллекции музея формировались из ценностей, поступивших из усадеб князей Голицыных и Олениных, а также из закрытых храмов и монастырей. Однако в 1928 году, после ареста директора И. А. Китайцева, музей лишился помещения, а его фонды были перемещены на склады УОНО.

В 1939 году музею передали здание бывшей Ханской мечети, и тогда же было решено создать в музее два отдела: естественный и исторический. Касимовский краеведческий музей долгое время располагался в этом памятнике татарской архитектуры, который сейчас служит фондохранилищем музея-заповедника. Великая Отечественная война внесла свои коррективы в жизнь музея, возникла необходимость эвакуации экспонатов. Однако боевые действия обошли Касимов стороной, и срочной эвакуации не потребовалось. В 1998 году музею выделили ещё одно здание, особняк купцов Алянчиковых XIX века. Постепенно в собрании музея стали преобладать краеведческие материалы, и в 2002 году была создана стационарная экспозиция «История Касимовского края с древнейших времен». 19 ноября 2015 года музей был переименован в «Касимовский историко-культурный музей-заповедник», что стало важным шагом в его развитии как исторического, культурного и туристического центра региона. До этого в Рязанской области не было музея-заповедника в малом историческом городе, и с появлением Касимовского музея-заповедника ситуация изменилась. Касимов уникален тем, что его культурные объекты находятся под открытым небом, а архитектурный облик города сохраняет целостность и первозданность.

Музей-заповедник включает в себя архитектурные памятники Соборной площади, территорию Касимовского кремля, усадебные комплексы XIX века, а также гражданские и религиозные постройки.

На сегодняшний день фонд музея насчитывает более 42 000 единиц хранения, которые постоянно пополняются предметами, отражающими современную историю края. Касимовский музей-заповедник обладает коллекциями изобразительного искусства, деревянной полихромной скульптуры XVII-XVIII веков и художественного литья Баташевских заводов. В экспозиции представлены касимовские поддужные колокольчики и глиняная вырковская игрушка.

Этнографический отдел музея демонстрирует традиционные крестьянские костюмы Касимовского уезда, а также наряды, головные уборы и украшения касимовских татар. Особое место в фондах занимают мемориальные предметы из дворянских семей Голицыных и Олениных, мебель, произведения изобразительного искусства и богатый фонд письменных источников, включая рукописи, нотные тетради и научную библиотеку.