Биографы утверждают, что его мать была простой крепостной, а отец, русский помещик, который освободил своего внебрачного сына. Благодаря своему таланту и усердию Орест Кипренский, выходец из крепостной среды, стал любимым портретистом русской публики XIX века.

Уже в 23 года Кипренский достиг первых успехов: за картину «Дмитрий Донской на Куликовом поле» он получил Большую золотую медаль Академии, что позволило ему поехать за границу на государственные средства.

Интересно, что Александр Пушкин обычно оставался недоволен своими портретами, но Орест Кипренский стал единственным художником, которому удалось угодить капризному поэту. При жизни Кипренского портрет Пушкина стал одной из его самых известных работ и до сих пор включён во все учебники литературы. Однако сам Кипренский долгое время стеснялся своих произведений и старался не выделяться среди других мастеров.

Выходцу из крепостной среды всегда было мало успеха на родине, и друзья называли его «сумасбродный Орест». После окончания военных действий в Европе он отправился в Италию, где представил свои работы академикам. Европейцы, увидев портрет приёмного отца Кипренского Адама Швальбе, обвинили его в том, что он выдаёт произведение Рубенса или Ван Дейка за своё. Академики не верили, что такой шедевр мог создать художник из России. Однако Кипренский легко доказал свой талант и стал первым русским художником, чей автопортрет был заказан для галереи Уффици во Флоренции.

Художник скончался в Риме 17 октября 1836 года от воспаления лёгких и был похоронен в церкви Сант Андреа делле Фратте. На его надгробии установлена стела с надписью: «В честь и память Ореста Кипренского, самого знаменитого среди русских художников, профессора Императорской Петербургской академии художеств и члена Неаполитанской академии, поставили на свои средства русские художники, архитекторы и скульпторы, сколько их было в Риме, оплакивая безвременно угасший светоч своего народа и столь добродетельную душу…».