Biografen behaupten, dass seine Mutter eine einfache Leibeigene war, während sein Vater, ein russischer Gutsbesitzer, seinen unehelichen Sohn befreite. Dank seines Talents und Fleißes wurde Orest Kiprensky, ein Herkunft aus der Leibeigenen-Schicht, zum Lieblingsporträtisten des russischen Publikums des 19. Jahrhunderts.

Bereits mit 23 Jahren erzielte Kiprensky erste Erfolge: Für das Gemälde „Dmitri Donskoi auf dem Kulikowo-Feld“ erhielt er die Große Goldmedaille der Akademie, was ihm ermöglichte, mit staatlicher Unterstützung ins Ausland zu reisen.

Interessant ist, dass Alexander Puschkin normalerweise mit seinen Porträts unzufrieden war, aber Orest Kiprensky der einzige Künstler wurde, der es schaffte, den launischen Dichter zufriedenzustellen. Zu Lebzeiten Kiprensky wurde das Porträt Puschkins eines seiner bekanntesten Werke und ist bis heute in allen Literatur-Lehrbüchern enthalten. Doch Kiprensky schämte sich lange Zeit für seine Werke und versuchte, sich nicht von anderen Meistern abzuheben.

Einem Herkunft aus der Leibeigenen-Schicht war der Erfolg in der Heimat immer zu wenig, und Freunde nannten ihn „verrückter Orest“. Nach dem Ende der Kriegsereignisse in Europa reiste er nach Italien, wo er seine Arbeiten den Akademikern vorstellte. Europäer, die das Porträt von Kiprensky's Adoptivvater Adam Schwalbe sahen, beschuldigten ihn, ein Werk von Rubens oder Van Dyck als sein eigenes auszugeben. Die Akademiker glaubten nicht, dass ein solches Meisterwerk von einem Künstler aus Russland geschaffen worden sein könnte. Doch Kiprensky bewies leicht sein Talent und wurde der erste russische Künstler, dessen Selbstporträt für die Uffizien-Galerie in Florenz in Auftrag gegeben wurde.

Der Künstler starb am 17. Oktober 1836 in Rom an einer Lungenentzündung und wurde in der Kirche Sant'Andrea delle Fratte beigesetzt. Auf seinem Grabstein wurde eine Stele mit der Inschrift angebracht: „Zu Ehren und im Gedenken an Orest Kiprensky, den berühmtesten unter den russischen Künstlern, Professor der Kaiserlichen Petersburger Akademie der Künste und Mitglied der Neapolitanischen Akademie, errichteten auf eigene Kosten russische Künstler, Architekten und Bildhauer, so viele sie in Rom waren, und trauerten um das vorzeitig erloschene Licht ihres Volkes und um so tugendhafte Seele…“.