Изначально на месте каменного собора стояла деревянная церковь, освященная 6 октября 1552 года в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. Спустя три года была создана Казанская епархия, и на новую кафедру, с возведением в сан архиепископа, был назначен игумен Селижарова монастыря Гурий Руготин. Маленькая деревянная церковь не могла стать центром епархии, охватывавшей обширные территории, включая Сибирь. Поэтому через 9 лет, в 1561 году, по указу царя Ивана Васильевича из Пскова прибыли 80 каменщиков во главе с Постником Яковлевым и Иваном Ширяем по прозвищу Барма, строителями Собора Василия Блаженного. Храм строили из волжского известняка, добываемого на противоположном берегу Волги. 15 августа 1562 года храм был освящен первосвятителем казанским Гурием.

Новый белокаменный крестовокупольный собор изначально имел длину 18 сажень и ширину 7 сажень 2 аршина, что почти вдвое меньше современного храма, расширившегося после нескольких реконструкций. Стены завершались килевидными закомарами, а свод опирался на 6 круглых столпов, как в Успенском соборе Московского кремля. Вместо традиционных парусов центральный купол поддерживали тромпы.

Купола собора в XVI веке имели шлемовидную форму. В конце того же века к храму добавили боковые приделы: северный в честь святых Петра и Февронии муромских и южный в честь князей Бориса и Глеба, соединенные папертью, огибающей центральный кубовидный объем собора.

В сентябре 1918 года Казань была осаждена красноармейцами. Ленин приказал выбить белочехов любой ценой, и город не жалели: большевики стреляли по кремлю из пушек, разрушив все пять куполов собора. Внешний облик был восстановлен только в ходе реставрации в 1973 и 1984 годах.

После захвата города большевики объявили кремль военным городком, закрыв вход для горожан и выселив все организации. Все семь кремлевских церквей были закрыты. Епархиальное управление было перенесено в Иоанно-Предтеченский монастырь. Роль кафедрального собора стал выполнять Казанский собор Богородицкого монастыря.

Верующим разрешили вынести из собора только раку с мощами святителя Гурия и несколько икон. Мощи были перенесены в храм Николы Тульского Казанско-Богородицкого женского монастыря, а затем в Петропавловский собор. Сейчас они покоятся в церкви Ярославских чудотворцев на Арском кладбище, а частица мощей вложена в воссозданную раку в Благовещенском соборе.

Богатое собрание икон, литургических сосудов и других церковных святынь было разграблено большевиками. Сохранилось только три иконы из иконостаса, часть книг в библиотеке КГУ и музее РТ, и некоторые предметы из ризницы.

В 1922 году был издан декрет о ликвидации церковного имущества, и часть икон из казанских храмов стала основой отдела древнерусского искусства в Казанском губернском музее. Из ризницы Благовещенского собора в музей забрали 85 предметов.

В 1920 году власти разрешили служить обновленцам в соборе, но в 1925 году его снова закрыли и передали музейному отделу. В 1922 году уничтожили колокольню, а позже разломали крыльцо, ведущее в храм. В 1929 году Казгорсовет получил разрешение на разбор части зданий кафедрального собора, но сам собор чудом уцелел.

Вскоре в церкви разместили Госархив ТАССР, а в подвальном храме устроили овощехранилище. В 1977 и 1984 годах была проведена реставрация внешнего облика собора, восстановлены купола и барабаны. В 1987 году центральный купол позолотили. После реконструкций сохранились центральный объем здания с тремя апсидами и шестью круглыми столпами, а также основания двух боковых приделов и фрагменты фресок.

Последняя реставрация собора была проведена в 1995 и 2005 годах. В 1995 году церковь передали Государственному историко-архитектурному музею-заповеднику «Казанский кремль». В 1997 году Госархив ТАССР перевели в другое здание.

Для реставрации интерьера собора был создан Фонд финансовой поддержки, который возглавил Ю. В. Павлов. Иконописные и живописные работы с 2000 года осуществляло межобластное научно-реставрационное художественное управление. В работах по воссозданию икон участвовала бригада московских иконописцев под руководством С. Р. Брагина. Реставрацию завершили в 2005 году к 450-летию Казанской епархии.

19 июля 2005 года собор был вновь освящен архиепископом Казанским Анастасием. Первую литургию в возрожденном соборе отслужил Патриарх Алексий II 21 июля 2005 года. Собор действует, первым настоятелем возрожденного храма стал иеромонах Мефодий, впоследствии настоятель казанского Кизического монастыря.