Музей был основан в 1782 году благодаря средствам, собранным губернатором Иркутского наместничества Ф. Н. Кличкой среди местных дворян и купцов.

Инициаторами создания музея и библиотеки стали корреспондент Академии наук Александр Карамышев и почетный член Академии наук Эрик Лаксман. Период расцвета музея начался с открытием в Иркутске Сибирского отдела Русского географического общества в 1851 году, когда музей перешел под его управление. В то время музей активно занимался исследованием азиатской части России через экспедиции.

В 1879 году в Иркутске произошёл пожар, уничтоживший значительную часть города, включая здания музея и библиотеки. После утраты 22 тысяч музейных экспонатов и 10 тысяч книг, музей был восстановлен и вновь открылся 6 октября 1883 года.

В 1896 году на Нижегородской всероссийской выставке музею был присуждён диплом первой степени.

В 1920 году музей ВСОРГО был национализирован и стал государственной собственностью.

Сегодня музей включает несколько отделов: отдел истории, отдел природы, выставочный отдел «Окно в Азию», выставочный отдел «Музейная студия», научно-фондовый отдел, библиотека и детский музейный центр. При музее работает экскурсионное бюро, организующее автобусные экскурсии по городу и его окрестностям. Музей проводит выставки и экспозиции, которые ежегодно посещают до 300 тысяч человек.