Монастырь, основанный святым Ферапонтом в 1398 году, имеет богатую историю. Ферапонт, происходивший из боярского рода Поскочиных, стал монахом в московском Симонове монастыре. Вместе с другом, святым Кириллом Белозерским, он отправился на Север, но решил основать свою обитель в 15 км от Кирилло-Белозерского монастыря. Как и Кирилл, Ферапонт вскоре перестал быть одиноким, число монахов увеличивалось, они строили кельи, а в 1409 году возвели деревянную церковь Рождества Богоматери и трапезную. Благодаря преподобному Мартиниану Белозерскому, который стал игуменом по просьбе братии, монастырь Ферапонта приобрел известность.

Монастырь стал местом поклонения и вкладов русской знати, наряду с Кирилло-Белозерским монастырем. В конце XV и начале XVI века из его стен вышли значимые иерархи русской церкви, такие как архиепископ Ростовский и Ярославский Иоасаф, епископы Пермский и Вологодский Филофей, Суздальский Ферапонт. Здесь трудились книгописцы Мартиниан, Спиридон, Филофей, Паисий, Матфей, Ефросин и иконописец Дионисий. Преподобный Кассиан Грек, прибывший в Россию с Софией Палеолог, также был пострижеником монастыря. В XVI веке монастырь процветал, что подтверждают вкладные и жалованные грамоты, в том числе от Ивана IV. На богомолье сюда приезжали Василий III, Елена Глинская и Иван IV. Вкладная книга 1534 года упоминает среди вкладчиков князей Старицких, Кубенских, Лыковых, Бельских, Шуйских, Воротынских, Годуновых, Шереметевых и других, а также епископов Сибирских, Ростовских, Вологодских, Белозерских, Новгородских.

После обретения мощей преподобного Мартиниана и его канонизации, монастырь привлекал больше внимания и вкладов. В 1490 году началось строительство каменного ансамбля с собором Рождества Богородицы. В XVI веке были построены церковь Благовещения с трапезной, казённая палата, служебные постройки и другие здания.

В 1798 году монастырь был закрыт по указу Синода, а его церкви стали приходскими. В XIX веке территорию монастыря обнесли каменной оградой. В 1904 году монастырь был восстановлен как женский, но снова закрыт в 1924 году.

С 1975 года началось создание музея, который стал научно-исследовательским и просветительским центром, популяризирующим уникальные памятники монастыря. С 2012 по 2018 годы проводились консервационные работы по сохранению росписей Дионисия. В 2019 году Московская патриархия сообщила о завершении работ по сохранению монументальной живописи XVI века.