Церковь в честь святых мучеников и бессребреников Космы и Дамиана Римских является одним из самых старых храмов Калуги. Она была заложена за несколько десятилетий до нашествия Наполеона. По мнению большинства местных краеведов и искусствоведов, план строительства храма появился еще в конце 1770-х годов. В то время Михаил Никитич Кречетников, знаменитый калужский губернатор, вступил в должность генерал-губернатора Калужского и Тульского наместничества и начал переустройство города. Тогда же были построены значимые архитектурные памятники, включая храм во имя Спаса Нерукотворного, завершенный в 1794 году. Этот храм, возведенный в стиле барокко, стал одним из самых красивых.

В 1828 году к церкви Спаса Нерукотворного были пристроены два предела: в честь Космы и Дамиана и святителя Николая, под именем которых она вошла в историю. В 1886 году в приделах установили иконостасы. После прихода большевиков к власти церковь подверглась серьезным гонениям. В 1926 году иеромонах Антоний Кобелев и священник Николай Вылежинский, служившие в храме, были арестованы за "антисоветскую агитацию" и отправлены в ссылку. В 1937 году храм закрыли, и некоторое время он использовался для содержания заключенных, что привело его в ужасающее состояние.

В послевоенные годы в здании закрытого храма располагались гараж и хозяйственные склады. В 1960 году храм был объявлен памятником архитектуры и градостроительства республиканского значения, но его продолжали использовать как склад. Здание вернули Калужской епархии только 17 июля 1992 года. Сначала восстановлением храма занимался протоиерей Николай Суходолов, затем Георгий Гафаров. Освящение центрального придела было проведено архиепископом Климентом 27 августа 1998 года, после чего в храме начались регулярные богослужения, однако ремонт до сих пор не завершен. С 1999 года при церкви работают две воскресные школы: для детей и взрослых.

Сегодня внешняя архитектура храма выделяется среди других церквей Калуги своей изысканностью и пропорциональностью. В объемно-пространственном построении и декоративной отделке фасадов чередуются классические и барочные мотивы. В плане церковь напоминает корабль с лепестковым основанием. Основной объем построен четырьмя связанными полукружиями. Высокий купольный свод увенчан пятью главами на световых барабанах. Боковые входы украшены высокими порталами с двумя парами тонких колонн, над которыми расположены более изящные колонны, поддерживающие мысообразные фронтончики. Наличники окон и другие детали отличаются массивностью и выразительностью. Четырехъярусная колокольня и большая трапезная выполнены в строгих формах раннего классицизма. Колокольня постепенно сужается кверху и изначально стояла отдельно от храма, но в XIX веке была соединена с ним папертью. Апсида характерна для культовых сооружений середины XVIII века. Боковые главы храма являются четвертым ярусом башен-экседер, примыкающих к храму. Композиция пятиглавия напоминает церкви, построенные знаменитым Растрелли, что позволяет предположить, что архитектором был кто-то из его учеников. Это предположение вполне вероятно, учитывая интерес столичного начальства к Калуге после учреждения Калужского и Тульского наместничества и назначения Михаила Никитича Кречетникова губернатором.