В местности, известной как «Потеряиха», в 1718 году на средства дворянина Петра Медведева была заложена деревянная церковь, посвящённая Святой Троице, с приделом в честь Святых апостолов Петра и Павла. Закладка церкви происходила с благословения сибирского митрополита Фёдора Лещинского. 16 января 1721 года в Троицкой церкви был освящён придельный престол в честь апостолов Петра и Павла, что сделал строитель Иркутского Вознесенского монастыря митрополит Корнилий. В иркутских летописях упоминается, что в этом году произошло наводнение на реке Ангаре, и вода у Троицкой церкви поднялась примерно на полтора аршина. Во время крестного хода вокруг церкви лёд на северной стороне обломился.

В том же 1721 году, 24 июня, пекинский архимандрит Антоний Платковский, прибывший в Иркутск в марте, освятил главный престол храма во имя Святой Живоначальной Троицы. Позднее, в апреле 1858 года, иркутский купец Яков Степанович Майков, более двадцати лет исполнявший обязанности старосты Троицкой церкви, высадил вокруг храма множество деревьев, включая сосны, ели, пихты и кедры. Эта роща защитила церковь от пожара в 1879 году.

С 1754 года началось строительство каменной Троицкой церкви в стиле сибирского барокко, с оригинальным объёмным решением и нарядным фасадом. Ещё до завершения строительства, 5 мая 1763 года, был освящён тёплый придел в честь Рождества Богоматери. В этом же году произошла трагедия: 19 июля в Иркутске у строящейся каменной Троицкой церкви обрушился свод, что привело к гибели трёх человек. Эта авария задержала завершение строительства. В 1775 году был освящён главный престол во имя Святой Живоначальной Троицы, а в 1778 году, престол Святых апостолов Петра и Павла. В декабре 1785 года на колокольню Троицкой церкви подняли колокол весом в 204 пуда.

В период с 1845 по 1847 годы многие иркутские церкви, особенно старинные, подверглись ремонту. Троицкая церковь не стала исключением, её ремонт был проведён в 1846 году. При Троицкой церкви 16 января 1866 года открылась приходская начальная школа, размещённая в доме иркутского мещанина С.И. Левина, который бесплатно предоставил помещение. В следующем году школа переехала в дом иркутского купца Ивана Николаевича Хахилева. Во время наводнения 4 января 1870 года школа была затоплена до потолков, и занятия временно прекратились. Однако уже 21 ноября 1870 года приходская школа вновь открылась в специальном здании размером 3×4 сажени. Первоначально в ней обучались три мальчика и десять девочек.