Каменный храм Преображения Господня был заложен в 1795 году. Иркутские купцы Стефан Игнатьев и Иван Сухих, пожертвовавшие на строительство 6 000 и 3 000 рублей соответственно, обратились с просьбой о создании Преображенской церкви к епископу Иркутскому и Нерчинскому Вениамину Багрянскому. Епископ, в свою очередь, связался с иркутским губернатором Илларионом Тимофеевичем Нагелем и направил прошение в Святейший Синод для получения разрешения на создание прихода. Ответ был получен быстро, и в том же году было выделено место для строительства.

Предполагается, что проект храма был поручен архитектору Антону Ивановичу Лосеву. Хотя подробности строительства неизвестны, вероятно, что кузнецы и мастера из Рабочедомской слободы участвовали в работах, предоставив железные изделия для церкви из своих материалов.

10 августа 1798 года был освящен правый Ильинский придел храма, и образован новый Преображенский приход. Для него было выделено 41 двор из Крестовоздвиженского прихода, 70 дворов из Владимирского и 84 двора из Благовещенского, всего 195 дворов, что составило около 800 прихожан. Левый придел во имя первомученика и архидиакона Стефана освятили 8 сентября 1802 года. Главный храм в честь Преображения Господня был освящен 6 августа 1811 года.

В 1849 году на средства иркутского почетного гражданина Евфимия Андреевича Кузнецова были устроены церковная ограда, ризница и крыльцо с северной стороны храма, а также заменена деревянная крыша на железную.

Храм часто посещали генерал-губернатор Сибири Михаил Михайлович Сперанский и декабристы, находившиеся в Иркутске. В приходе с 1845 по 1855 годы проживали с семьями декабристы Сергей Григорьевич Волконский и Сергей Петрович Трубецкой. В храме венчались дочь Волконских Елена и дочь декабриста Михаила Кюхельбекера. Здесь же отпевали декабристов Петра Александровича Муханова и Николая Алексеевича Панова.

Рядом с храмом находилась церковно-приходская школа, открытая на средства Н.Л. Родионова. На противоположной стороне улицы располагался сиропитательный дом для девочек Е.М. Медведниковой, воспитанницы которого также посещали эту церковь.

По архивным данным на 1 октября 1937 года, Спасо-Преображенский приход оставался крупнейшим из трех действующих православных храмов в Иркутске, насчитывая 1505 прихожан.

В советское время в здании храма размещались архив и книгохранилище. Снаружи храм лишился двух боковых пристроек, примыкавших к паперти, ризницы и сторожки.

Богослужения были возобновлены в 2000 году.