Известный историк искусства Русского Севера В. П. Выголов использовал два случайно найденных в фондах Тотемского краеведческого музея материала для датировки храма Рождества Христова. Это были рукопись местного историка и искусствоведа Д. М. Григорова "Город Тотьма. Исторический очерк", созданная в 1910-1920-е годы, и буклет "Памятка о достопримечательностях города Тотьмы и его окрестностей", изданный в 1916 году. Анализируя эти источники, Выголов установил, что храм строился в два этапа с большим временным разрывом. Нижний этаж был возведён в 1746-1748 годах, а верхний, в 1786-1793 годах. В это же время была построена колокольня, которая, к сожалению, не сохранилась. Имена архитекторов, работавших над церковью, остаются неизвестными. Интересно, что архитектор верхней части здания сумел гармонично соединить разновременные элементы, и постройка выглядит цельной, несмотря на различия между ярусами. Имя заказчика храма также неизвестно, хотя есть предположение о возможной связи с купцом Алексеем Нератовым, но оно не подтверждено.

Рождественская церковь, шедевр тотемского барокко, не была первым храмом с таким посвящением в Тотьме. Известно, что в начале XVII века уже существовала древнейшая Рождественская церковь, рядом с которой стоял храм Николая Чудотворца, и у них был общий причт. В переписной книге 1646 года упоминается перестройка Никольской церкви: "В том же Ерзовском переулке церковь вновь ставят о два придела, Николая Чудотворца да великомученицы Параскевы, нарицаемой Пятницы". Причина строительства нового здания не указана. Также сообщается о пяти кельях на церковной земле, где жили старицы и вдовы. Дальнейшая судьба этих храмов неизвестна, но предполагается, что они сгорели в пожаре 1743 года. Деревянные Рождественская и Никольская церкви были воссозданы в едином каменном здании в XVIII веке. Престол нижнего этажа был освящён в честь Рождества Христова, а верхний престол стал Никольским.

Церковь Рождества Христова была закрыта в 1930-е годы, а колокольня с храмом святой Параскевы Пятницы в нижнем ярусе была разрушена. Внутреннее убранство почти полностью утрачено, и здание использовалось в хозяйственных целях.

В 1990-х годах началось возрождение. В 1995 году Рождественская церковь была передана Вологодской епархии, и началось её восстановление. Освящение храма состоялось в 1999 году. Значительным событием стало перенесение мощей покровителя Тотьмы, преподобного Феодосия Суморина. В 1988 году, к 1000-летию Крещения Руси, Вологодский музей передал мощи Вологодской епархии. Сначала они находились в Лазаревском храме Вологды, а в 1994 году были торжественно перенесены в Тотьму. До возобновления церковной жизни Рождественского храма мощи находились в Троицкой церкви Зеленской слободы. До сентября 2016 года они пребывали в нижнем ярусе Рождественского храма, а 15 сентября 2016 года были перенесены в основанную преподобным Феодосием Спасо-Суморину обитель.