Село Черкизово, расположенное на пути из Москвы в Тверь, получило свое название в честь царевича Серкиза из Золотой Орды. Великий князь Дмитрий Донской в XIV веке пожаловал ему эти земли. Позже, в результате междоусобиц, потомки Черкизовых лишились боярства, и их вотчины, включая Черкизово, стали дворцовыми селами.

Первое упоминание о церкви Рождества Христова в Черкизове датируется 1580-ми годами, когда вдова сына Ивана Грозного, ставшая инокиней, вернула вотчину в собственность Приказа Большого дворца. К 1680-м годам церковь представляла собой деревянный сруб со скатной крышей, окруженный папертью и отдельно стоящей колокольней.

В 1689 году село перешло во владение Льва Кирилловича Нарышкина, брата царицы Натальи Кирилловны. В начале XVIII века его сыновья Александр и Иван Львовичи владели селом, а затем оно перешло к Екатерине Ивановне, жене К.Г. Разумовского. В 1738 году она обратилась с просьбой построить новую деревянную церковь взамен старой. Через 30 лет началось строительство каменного храма, который был освящен в 1790 году. Старую церковь разобрали.

Проект храма, вероятно, принадлежит архитектору казаковской школы. Первоначально он представлял собой "восьмерик на четверике" с апсидой и трапезной. Фасады выполнены в стиле раннего классицизма. На рубеже XVIII-XIX веков Лев Кириллович Разумовский активно участвовал в украшении храма. Во время войны 1812 года церковь неоднократно грабили французы.

В 1820-е годы вотчина принадлежала графине Е.А. Уваровой. В это время приход насчитывал 208 дворов и более 1700 человек. В 1855-1860-е годы в трапезной появились приделы Казанской Божией Матери и Николая Чудотворца. Со второй половины XIX века Черкизовым владел граф А.С. Уваров и его жена П.С. Уварова. В 1913 году в храме провели ремонт.

После революции, несмотря на изъятие ценностей, службы продолжались. Последний священник был арестован и расстрелян в 1938 году, а в 1940 году церковь закрыли. В годы войны здание использовали как мельницу, склад и клуб. В 1991 году здесь вновь образовалась православная община, и с 1993 года возобновились службы.

В 1998 году был разработан проект реставрации, предусматривающий восстановление утраченных частей храма. В 2004-2005 годах были воссозданы утраченные объемы, укреплены фундаменты и несущие конструкции, восстановлены элементы декора фасадов и интерьеров.