Монастырь был основан преподобным Никитой, учеником и родственником Сергия Радонежского, который ранее был настоятелем Высоцкого монастыря в Серпухове и Высоко-Покровского монастыря в Боровске. Изначально все постройки монастыря были деревянными. В XVI веке деревянные стены обители защищали Кострому. В 1559 году началось строительство Богоявленского собора, самого древнего каменного сооружения в Костроме. Инициатором строительства был игумен Исайя, а князь Владимир Андреевич Старицкий, двоюродный брат царя Ивана Грозного, стал одним из крупных жертвователей.

В XVI веке к монастырю были приписаны два женских монастыря: Анастасиин и Крестовоздвиженский. В 1569 году князь Владимир Андреевич Старицкий посетил монастырь, направляясь с войском для защиты Астрахани. Его торжественно встретили монахи во главе с игуменом, что стало поводом для недовольства царя Ивана Грозного. В конце того же года князя Владимира убили по приказу царя, а в 1570 году царский гнев обрушился и на монахов, многие из которых, включая игумена Исайю, были казнены.

Монастырь пострадал в Смутное время. В конце 1608 года отряды Лжедмитрия II под предводительством А. Лисовского осадили его. Несмотря на оборону, 30 декабря польские отряды ворвались в монастырь, разграбили его и разрушили. Погибли 11 монахов, 5 служебников и 38 крестьян.

В 1918 году монастырь был закрыт, но Богоявленский собор стал приходским храмом до 1924 года. С 1925 года в здании собора размещался архив. В 1920-1930 годах были уничтожены монастырские стены и башни, разрушены Никольский храм и часовня. В 1982 году в соборе произошел пожар, уничтоживший остатки фресок XVII века.

Монастырь был возрожден как Богоявленско-Анастасиин женский в 1990 году. В 1991 году Богоявленский собор стал кафедральным собором Костромской епархии, и сюда была перенесена Феодоровская икона Божией Матери. В 1991 году начались богослужения в Смоленской церкви, а в 2006 году восстановили храм во имя Сергия Радонежского и Никиты Костромского. В 1993 и 1997 годах были расселены западный и больничный корпус, а в 2001 году, восточный корпус. Монастырская стена была восстановлена, возродилось кладбище, и на месте разрушенного Никольского храма установлен памятный крест. Для паломников и священнослужителей созданы две гостиницы.

В 2002 году на территории монастыря был установлен памятник святому великомученику Феодору Стратилату, освященный Патриархом Алексием II.

Сейчас на территории монастыря находятся Костромское епархиальное управление и духовная семинария. Вход на территорию монастыря запрещён, открыты только входы в Богоявленский собор и часовню. При монастыре действуют приют для девочек-сирот и богадельня для престарелых.