L'abbaye a été fondée à la fin du XIVe et au début du XVe siècle par des disciples de Serge de Radonège. En 1397, le moine Kirill Belozersky a creusé une grotte sur les rives du lac Siverskoye, marquant le début de l'histoire du futur monastère. Son compagnon, Ferapont Belozersky, a ensuite fondé le monastère de Ferapont à proximité. La règle des monastères de Belozersky se distinguait par une grande rigueur.

Dans le contexte de la rivalité entre Moscou et la ville indépendante de Novgorod, le monastère de Kirill est devenu un point de soutien important pour la consolidation en Zavolochye et un grand centre économique. Il était traversé par une route commerciale vers le nord, en direction de la mer Blanche, où divers flux commerciaux se croisaient. Avant l'époque de Pierre le Grand, le monastère commerçait activement, notamment du sel et du poisson.

De nombreux temples conservés ont été construits en pierre à la fin du règne de Vassili III. En 1528, il a visité le monastère de Kirill avec la princesse Elena Glinskaya pour prier pour un héritier. La naissance de son fils, le futur tsar Ivan le Terrible, était associée à l'intercession du saint Kirill Belozersky. Ivan Vassilievitch a toujours ressenti un attachement particulier au monastère, le considérant comme son sauveur. Avant sa mort, ayant reçu la schime, le premier tsar russe, comme son père, est devenu moine du monastère de Kirillo-Belozersky.

Le monastère s'est enrichi et a grandi, malgré un incendie en 1557, devenant le plus grand centre de construction en pierre dans le nord de l'État russe et le deuxième plus grand propriétaire foncier ecclésiastique après le monastère de la Trinité. Ses possessions comprenaient 607 villages. Les supérieurs du monastère de Kirill occupaient des postes importants dans la hiérarchie ecclésiastique et passaient souvent à des sièges épiscopaux significatifs.

En 1722, Pierre Ier a visité le monastère. À cette époque, l'abbaye possédait 21 000 paysans dans 16 districts, mais avec l'ouverture des ports baltes et le déclin du commerce nord par Arkhangelsk, son importance économique a diminué.

Le déclin progressif du monastère s'est poursuivi sous les gouvernants suivants. En 1764, par un décret de Catherine II, le monastère a perdu ses paysans et ses terres. Douze ans plus tard, le faubourg monastique a été transformé en ville de Kirillov, et dans le mur d'enceinte, une prison de ville et de district a été aménagée.

En 1997, pour le 600e anniversaire du monastère, une partie de son territoire a été transférée à l'administration diocésaine de Vologda. En 1998, l'organisation religieuse orthodoxe Monastère masculin de Kirillo-Belozersky a été enregistrée.

Par décision du Saint-Synode du 10 octobre 2009, l'hiéromoine Ignat Molochkov a été nommé abbé du monastère. Cependant, le 22 octobre 2015, il a été démis de ses fonctions et nommé abbé du monastère de Spaso-Prilutsky à Vologda. Depuis le 14 décembre 2015, l'hiéromoine Anastasy Dodarchuk a été nommé abbé par intérim.

Jusqu'à nos jours, l'iconostase de la cathédrale de l'Assomption est presque entièrement conservée, ce qui est unique dans l'histoire de l'art russe. Les anciennes icônes ont longtemps été dispersées : sur 60 survivantes, 33 se trouvaient à Kirillov, les autres au Musée russe, à la Galerie Tretiakov et au Musée Andreï Roublev. En avril 2009, une partie des icônes a été restituée à Kirillov.

Dans l'église de Kirill, sous le sol, se trouvent les reliques du saint Kirill Belozersky, la principale sainteté de l'abbaye.

En avril 2019, il a été annoncé que le ministère de la Culture de Russie transférerait au monastère pendant cinq ans une châsse contenant des fragments des reliques de 20 saints. Le monastère prévoit de créer un nouveau couvercle en argent pour la châsse, après quoi les reliques seront transférées dans l'église de Kirill Belozersky.