Die Abtei wurde in der Zeit der Entstehung neuer Klöster Ende des 14. und Anfang des 15. Jahrhunderts von Anhängern des Sergius von Radonesch gegründet. Im Jahr 1397 grub der Mönch Kirill von Belozersk eine Höhle am Ufer des Siverskoye-Sees und legte damit den Grundstein für die Geschichte des zukünftigen Klosters. Sein Begleiter, Ferapont von Belozersk, gründete später in der Nähe das Ferapontov-Kloster. Die Regel der Belozersk-Klöster zeichnete sich durch besondere Strenge aus.

In der Konkurrenz zwischen Moskau und dem unabhängigen Nowgorod wurde das Kirill-Kloster zu einem wichtigen Stützpunkt zur Festigung in der Region Sawolochje und zu einem großen wirtschaftlichen Zentrum. Durch es führte der Handelsweg nach Norden zum Weißen Meer, wo verschiedene Handelsströme aufeinandertrafen. Bis zu den Zeiten Peters des Großen betrieb das Kloster aktiv Handel, insbesondere mit Salz und Fisch.

Viele der erhaltenen Kirchen wurden aus Stein am Ende der Herrschaft von Wassili III. erbaut. Im Jahr 1528 besuchte er das Kirill-Kloster mit Fürstin Elena Glinskaya, um für einen Erben zu beten. Die Geburt eines Sohnes, des zukünftigen Zaren Iwan des Schrecklichen, wurde mit der Fürsprache des heiligen Kirill von Belozersk in Verbindung gebracht. Iwan Wassiljewitsch hatte sein ganzes Leben lang eine besondere Bindung an das Kloster und betrachtete es als seinen Retter. Vor seinem Tod, nachdem er die Mönchskleidung angenommen hatte, wurde der erste russische Zar, wie sein Vater, zum Mönch des Kirillo-Belozerski-Klosters.

Das Kloster wurde reicher und erweiterte sich, trotz eines Brandes im Jahr 1557, und wurde zum größten Zentrum des Steinbaus im Norden des Russischen Staates und zum zweitgrößten kirchlichen Grundbesitzer nach dem Dreifaltigkeitskloster. In seinem Besitz befanden sich 607 Dörfer. Die Äbte von Kirill occupierten wichtige Positionen in der kirchlichen Hierarchie und wechselten oft zu bedeutenden Bischofssitzen.

Im Jahr 1722 besuchte Peter I. das Kloster. Zu diesem Zeitpunkt besaß die Abtei 21.000 Bauern in 16 Landkreisen, aber mit der Eröffnung der Ostseehäfen und dem Rückgang des nordischen Handels über Archangelsk sank ihre wirtschaftliche Bedeutung.

Der allmähliche Niedergang des Klosters setzte sich auch unter den nachfolgenden Herrschern fort. Im Jahr 1764 verlor das Kloster durch ein Dekret von Katharina II. seine Bauern und Ländereien. Nach 12 Jahren wurde aus der Klosteransiedlung die Stadt Kirillow gebildet, und in der Festungsmauer wurde ein städtisches und kreisliches Gefängnis untergebracht.

Im Jahr 1997, zum 600-jährigen Jubiläum des Klosters, wurde ein Teil seines Territoriums an die Wologdaer Diözese übertragen. Im Jahr 1998 wurde die Orthodoxe Religionsorganisation Kirillo-Belozerski Männliches Diözesan-Kloster registriert.

Durch Beschluss des Heiligen Synods vom 10. Oktober 2009 wurde der Hieromönch Ignatij Moltschanow zum Abt des Klosters ernannt. Am 22. Oktober 2015 wurde er jedoch von diesem Amt entbunden und zum Abt des Spaso-Prilutski-Klosters in Wologda ernannt. Seit dem 14. Dezember 2015 ist der Hieromönch Anastasius Dodarchuk kommissarischer Abt.

Bis heute ist der Ikonostase der Uspenski-Kathedrale fast vollständig erhalten, was für die Geschichte der russischen Kunst einzigartig ist. Die alten Ikonen waren lange Zeit verstreut: von 60 erhaltenen befanden sich 33 in Kirillow, die anderen im Russischen Museum, in der Tretjakow-Galerie und im Museum von Andrej Rubljow. Im April 2009 wurden einige Ikonen nach Kirillow zurückgebracht.

In der Kirche des Kirill liegen die Reliquien des heiligen Kirill von Belozersk, die Hauptheiligkeit der Abtei.

Im April 2019 wurde bekannt, dass das Ministerium für Kultur Russlands dem Kloster für fünf Jahre eine Reliquie mit Teilen der Reliquien von 20 Heiligen übergeben wird. Das Kloster plant, einen neuen silbernen Schrein für die Reliquie zu schaffen, nach dem die Reliquien in die Kirche des Kirill von Belozersk übertragen werden.