La comunidad fue fundada en el período de aparición de nuevos monasterios a finales del siglo XIV y principios del XV por seguidores de Sergio de Radonezh. En 1397, el monje Kirillo Belozersky excavó una cueva a orillas del lago Siverskoye, dando inicio a la historia del futuro monasterio. Su compañero, Ferapont Belozersky, más tarde fundó el cercano monasterio de Ferapont. La regla de los monasterios de Belozersk se caracterizaba por una estricta severidad.

En un contexto de competencia entre Moscú y la independiente Novgorod, el monasterio de Kirillo se convirtió en un importante punto de apoyo para la consolidación en Zavolochye y un gran centro económico. A través de él pasaba la ruta comercial hacia el norte, hacia el Mar Blanco, donde se cruzaban diversos flujos comerciales. Hasta la época de Pedro el Grande, el monasterio comerciaba activamente, especialmente con sal y pescado.

Muchos de los templos conservados fueron construidos de piedra a finales del reinado de Basilio III. En 1528, él visitó el monasterio de Kirillo con la princesa Elena Glinskaya para orar por un heredero. El nacimiento de su hijo, el futuro zar Iván el Terrible, se vinculó con la intercesión del venerable Kirillo Belozersky. Iván Vasilievich sintió una especial devoción por el monasterio durante toda su vida, considerándolo su salvador. Antes de morir, al recibir la tonsura, el primer zar ruso, al igual que su padre, se convirtió en monje del monasterio de Kirillo-Belozersky.

El monasterio se enriqueció y se expandió, a pesar del incendio de 1557, convirtiéndose en el mayor centro de construcción de piedra en el norte del Estado ruso y el segundo mayor propietario de tierras eclesiásticas después del monasterio de la Trinidad. En sus posesiones había 607 aldeas. Los abades de Kirillo ocupaban lugares importantes en la jerarquía eclesiástica y a menudo ascendían a significativas sedes episcopales.

En 1722, el monasterio fue visitado por Pedro I. Para entonces, la comunidad poseía 21 mil campesinos en 16 distritos, pero con la apertura de los puertos bálticos y el declive del comercio del norte a través de Arkhangelsk, su importancia económica disminuyó.

El gradual declive del monasterio continuó bajo los gobernantes posteriores. En 1764, por un decreto de Catalina II, el monasterio perdió a sus campesinos y tierras. Doce años después, de la aldea monástica se formó la ciudad de Kirillo, y en la muralla de la fortaleza se ubicó una prisión urbana y de distrito.

En 1997, para el 600 aniversario del monasterio, parte de su territorio fue transferido a la administración diocesana de Vologda. En 1998 se registró la organización religiosa ortodoxa Monasterio masculino de Kirillo-Belozersky.

Por decisión del Santo Sínodo del 10 de octubre de 2009, el ieromonje Ignatios Molchanov fue nombrado abad del monasterio. Sin embargo, el 22 de octubre de 2015 fue liberado de este cargo y nombrado abad del monasterio de Spaso-Prilutsky en Vologda. Desde el 14 de diciembre de 2015, el ieromonje Anastasio Dodarchuk asumió el cargo de abad interino.

Hasta nuestros días, el iconostasio de la catedral de la Asunción se ha conservado casi en su totalidad, lo que es único en la historia del arte ruso. Las antiguas íconas habían estado dispersas durante mucho tiempo: de 60 sobrevivientes, 33 se encontraban en Kirillo, las demás en el Museo Ruso, la Galería Tretyakov y el Museo Andréi Rublev. En abril de 2009, parte de las íconas fueron devueltas a Kirillo.

En la iglesia de Kirillo se encuentran las reliquias del venerable Kirillo Belozersky, la principal santidad de la comunidad.

En abril de 2019, se supo que el Ministerio de Cultura de Rusia transferiría al monasterio durante cinco años un relicario con partículas de las reliquias de 20 santos. El monasterio planea crear un nuevo estuche de plata para el relicario, después de lo cual las reliquias serán trasladadas a la iglesia de Kirillo Belozersky.