Первый храм на месте Спасо-Преображенского собора был заложен вскоре после основания Нижнего Новгорода. Это была церковь в честь Преображения Господня, возведённая великим князем Владимирским Юрием Всеволодовичем в 1225-1227 годах. Когда Нижегородское княжество стало самостоятельным, князь Константин Васильевич построил на её месте большой соборный храм, также в честь Преображения Господня, освящённый в 1352 году. Из Суздаля сюда был перевезён древний образ Спаса Нерукотворного, написанный в Греции. В 1377 и 1378 годах храм сильно пострадал от татарских набегов, но икону успели эвакуировать. В 1380-е годы великий князь Нижегородский Дмитрий Константинович восстановил собор. В XVII веке царь Михаил Фёдорович и патриарх Филарет, в благодарность нижегородцам за освобождение Москвы, выделили средства на строительство нового собора, так как старый обветшал. Работами руководил зодчий Лаврентий Возоулин. Новый храм, построенный по образцу московского Успенского собора, был завершён в 1632 году, но освящён только в 1652 году при царе Алексее Михайловиче. Старый собор стоял рядом ещё более 40 лет. В 1672 году в новый собор перенесли гробницы нижегородских князей и прах Кузьмы Минина. Собор стал кафедральным. В 1816 году богослужения прекратились из-за ветхости, а в 1829 году его разобрали. Через год заложили новый пятиглавый трёхпрестольный собор, освящённый осенью 1834 года. Художник Железнов расписал его стены к 1837 году. В подклете собора разместили гробницы князей, архиереев и Кузьмы Минина. В начале 1850-х годов архиепископ Иаков Вечерков благословил создание в подклете трёх алтарей с иконостасами, и подклет стал «усыпальническим храмом». Главный алтарь освятили в честь Казанской иконы Божией Матери 26 августа 1851 года, правый, в честь великомученика Димитрия Солунского 26 октября 1853 года, левый, 26 февраля 1852 года во имя священномучеников Космы и Дамиана. Престолы освятили в честь святых, чьи имена носили князь Пожарский и гражданин Минин. Изначально у собора был один престол в честь Преображения Господня, позже добавили два придела: правый, в честь иконы Божией Матери Всех Скорбящих Радости, в память разобранного собора, и левый, в честь князя Георгия, основателя Нижнего Новгорода. В 1870-х годах у северной стороны собора над могилой Кузьмы Минина построили часовню по проекту архитектора Л.В. Даля, освящённую 12 августа 1874 года. Через пять лет после её завершения собор посетил маркиз де Кюстин, впечатлённый его величием и старинным обликом.

К западу от собора стояла колокольня. После пожара 1715 года, уничтожившего старую колокольню, митрополит Сильвестр Волынский инициировал строительство новой каменной колокольни в виде восьмигранного столпа с шатровой крышей. В 1716 году на неё перенесли древние часы с Часовой башни кремля, которые били по малым колоколам, число которых достигло двенадцати. После революции собор закрыли в августе 1918 года. В 1924 и 1929 годах колокольню разобрали, а сам храм взорвали в 1929 году для строительства Дома Советов. Перед взрывом вскрыли часть гробниц, и останки передали в Губмузей. При рытье фундамента под Дом Советов вспомнили о гробнице Минина, и его останки передали в музей. В 1962 году, к 350-летию событий 1612 года, останки Минина перезахоронили в Михайло-Архангельском соборе.

Сейчас на месте Спасо-Преображенского собора стоит здание администрации Нижнего Новгорода. В 2005 году рядом установили поклонный крест в память о соборе, а в 2012 году построили часовню в честь Спаса Нерукотворного. В 2008 году к Дому Советов перенесли каменный поклонный крест в честь святых Кирилла и Мефодия, ранее стоявший у Михайло-Архангельского собора.

В 2020 году началось воссоздание колокольни собора на историческом месте в рамках подготовки к 800-летию Нижнего Новгорода в 2021 году. Проект также включал строительство пешеходного моста через Ивановский съезд.