Спасо-Преображенский собор был главным храмом Пермской епархии в XIX и начале XX веков. Его история начинается в XVI веке, когда в 1560 году Аникой Строгановым был основан Пыскорский монастырь на Каме. Этот монастырь был одним из самых богатых на Урале благодаря поддержке известных промышленников Строгановых. Однако к середине XVIII века монастырь обеднел. С образованием Пермского наместничества императрица Екатерина II распорядилась перевести монастырь в Пермь, что дало ему второе рождение. На новом месте началось строительство монастырских келий и Стефановской церкви, освящённой в 1798 году. Проект собора был разработан в Москве, предположительно М. Ф. Казаковым или его учениками, а доработан пермским архитектором Г. Х. Паульсеном.

Спасо-Преображенский собор имеет сходство с липецким Христорождественским, возможно, из-за типового проекта. Он должен был стать центральным зданием монастырского ансамбля, включающего архиерейский дом, духовную семинарию и другие постройки. На подготовку и финансирование строительства собора ушло почти 10 лет, с 1789 по 1798 год. Фундамент был заложен в 1798 году, а строительство велось в несколько этапов. Летняя часть храма, церковь Преображения Господня, была завершена в 1818 году и освящена в 1819 году. Затем началось строительство 67-метровой колокольни по проекту архитекторов П. Т. Васильева и П. И. Таманского, на которой разместили 11 колоколов из Пыскорского монастыря.

Великое освящение собора состоялось в 1832 году епископом Пермским Аркадием. Для украшения собора из Пыскорского монастыря был перевезён резной иконостас, выполненный в Екатеринбурге и Москве. Архитектурный стиль собора соответствует классицизму, с элементами уральской архитектуры: толстые кирпичные стены, металлические решётки и чугунные двери.

Строительство собора поддерживалось жителями Пермской губернии, которые жертвовали деньги и материалы. Собор неоднократно реконструировался. В 1853-1854 годах по проекту Г. П. Летучего была проведена первая перестройка, соединяющая колокольню и собор галереей. В 1892-1893 годах А. Б. Турчевич добавил два придела с луковичными завершениями.

В 1931 году собор был закрыт для богослужений и передан под художественную галерею. В 1954-1958 годах здание подверглось реконструкции, в результате которой оно стало трёхэтажным. Проект расширения выполнил Н. А. Шварев. Внутри были оборудованы лекционные залы и кабинеты, проведено отопление и электричество. Внешний вид собора изменился: на шпиле колокольни появились деревья, а в 1946 году он пострадал от салюта, но был восстановлен.

В 1996 году начались разговоры о передаче собора Пермской епархии. Официально это произошло в 2011 году, а в 2012 году здание было возвращено Церкви. Пермская епархия начала подготовку к реконструкции, чтобы вернуть собору исторический облик. В 2011 году начался демонтаж старого купола, изношенного на 95%. Новый купол выполнен из современных материалов и покрыт напылением из нитрит-титана. Внешняя реставрация фасада близится к завершению, установлены кресты, заменена кровля и окна. Внутренняя реставрация начнётся после переезда галереи, предстоит восстановление уникального иконостаса XVIII века.

Рядом с собором восстановлен храм святителя Митрофана Воронежского и домовая церковь резиденции архиереев. В этом историческом центре Перми находился некрополь, где были похоронены известные люди, но в 1930-е годы кладбище было закрыто и превращено в зоопарк. Спасо-Преображенский собор остаётся важным духовным и архитектурным символом Перми, его 67-метровая колокольня является одним из знаковых элементов города. Собор вновь станет духовным центром Перми и Пермского края.