Город-крепость возник у удобной переправы через реку Северский Донец благодаря первым поселенцам, которые бежали от католической тирании Речи Посполитой с Правобережной Украины. В 1638 году гетман Яцко Острянин вместе с казаками обратился к московскому царю Михаилу Фёдоровичу с просьбой выделить им земли древнего Чугуевского городища для постоянного проживания. Казаки обязались своими силами построить город и острог на пустовавшей территории. Царь не мог отказать в такой просьбе, особенно учитывая его обещание защищать казаков от польско-литовских гонений. Лояльные Московии укреплённые пункты помогли бы закрепить притязания на эти земли перед крымскими татарами и Люблинской унией.

Официально строительство первого соборного храма в честь Преображения Господня, как и самого Чугуева, началось в 1638 году. Деревянный храм строили одновременно с крепостными стенами и башнями. Он символизировал божественную защиту и надежду на новую родину. В 1639 году строительство завершилось, а в 1640 году храм освятили. Однако в 1644 году он сгорел.

В июне того же года царь Михаил Фёдорович отправил 20 рублей на строительство нового храма, указав на необходимость возведения придела во имя Михаила Малеина. Согласно писцовой книге, составленной по распоряжению воеводы Якова Волконского, церковь была построена из дубовых брёвен и укомплектована иконами и колоколами, дарованными царём. В 1647-1648 годах в Чугуеве построили ещё четыре церкви. Соборная Преображенская считалась главной, и ежегодно вокруг крепостных валов проводился крестный ход.

В 1801 году соборный храм был реконструирован: сохранив дубовые стены, его купол был заново возведён из сосновых досок. В 1811 году на колокольне находилось четыре колокола. Храм располагался в северо-восточной части крепости, где жили казаки-переселенцы. Введение военных поселений предрешило судьбу храма, и в 1824 году он был упразднён. В 1826 году началось строительство нового каменного храма Покрова Пресвятой Богородицы по проекту Василия Стасова. Работы завершились к 1832 году, а в 1834 году храм был освящён.

В начале ХХ века возникло обновленческое движение, и Покровский собор был передан группе "Живая церковь". В конце 1920-х годов храм закрыли, а его здание и колокольня были обезображены. В советское время здание использовалось как склад и общежитие. В 2003 году нижний храм был передан Покровской религиозной общине, а в 2010 году полностью возвращён Украинской Православной Церкви.

Первоначально Покровский собор представлял собой кубическое здание в классическом стиле с колонными портиками и галереей. После реконструкции 1872 года его объём увеличился, и он стал крестовокупольным. В советский период колокольня была разобрана, но в 1972 году началась реставрация, и были восстановлены некоторые архитектурные элементы. Вскоре планируется восстановление колокольни.