Музей можно считать наследником традиций гуманизма, заложенных в конце XIX века первым сахалинским музеем, который открылся в 1896 году в посту Александровском. Благодаря усилиям небольшой группы интеллигенции и администрации сахалинской каторги были собраны разнообразные коллекции: этнографические, археологические, геологические, ботанические, зоологические и другие. С деятельностью первого сахалинского музея связаны имена известных российских этнографов Л. Я. Штернберга и Б. О. Пилсудского, которые в те годы были ссыльными и каторжанами, а также других деятелей, внесших вклад в изучение природы и населения острова.

История музея была сложной и во многом отражала политические события на Сахалине в XX веке. Во время японской оккупации многие коллекции были утрачены, и о первом сахалинском музее напоминают лишь фотографии в архивах.

После раздела Сахалина в 1905 году между Россией и Японией музейная деятельность возобновилась на обеих частях острова. В 1932 году в советском Северном Сахалине, в городе Александровск-Сахалинский, вновь открылся областной музей имени 15-летия Октябрьской революции. На Южном Сахалине, в японском губернаторстве Карафуто, также был основан музей.

В 1947 году была образована Сахалинская область, что ознаменовало новый этап в развитии Сахалинского областного музея. В 1953 году, после закрытия Александровского городского музея, все его коллекции передали в Сахалинский областной краеведческий музей, который стал хранителем всех прежних сахалинских коллекций.

В середине 1980-х годов начала формироваться сеть филиалов музея в районах области. К 2000 году существовало семь филиалов в районных центрах. В 2001 году эти филиалы стали муниципальными музеями.

На 2020 год в музее насчитывалось более 200 000 экспонатов на различные темы.