El museo puede considerarse heredero de las tradiciones del humanismo, establecidas a finales del siglo XIX por el primer museo de Sajalín, que se inauguró en 1896 en el puesto Alexandrovsk. Gracias a los esfuerzos de un pequeño grupo de intelectuales y la administración de la prisión de Sajalín, se reunieron diversas colecciones: etnográficas, arqueológicas, geológicas, botánicas, zoológicas y otras. A la actividad del primer museo de Sajalín están vinculados los nombres de conocidos etnógrafos rusos L. Ya. Shternberg y B. O. Pilsudski, quienes en esos años eran exiliados y prisioneros, así como otros personajes que contribuyeron al estudio de la naturaleza y la población de la isla.

La historia del museo ha sido compleja y ha reflejado en gran medida los eventos políticos en Sajalín durante el siglo XX. Durante la ocupación japonesa, muchas colecciones se perdieron, y solo fotografías en los archivos recuerdan al primer museo de Sajalín.

Después de la división de Sajalín en 1905 entre Rusia y Japón, la actividad museística se reanudó en ambas partes de la isla. En 1932, en el Sajalín soviético, en la ciudad de Alexandrovsk-Sajalín, se reabrió el museo regional en conmemoración del 15 aniversario de la Revolución de Octubre. En el Sajalín del Sur, en la gobernación japonesa de Karafuto, también se fundó un museo.

En 1947 se formó la región de Sajalín, lo que marcó una nueva etapa en el desarrollo del Museo Regional de Sajalín. En 1953, tras el cierre del museo municipal de Alexandrovsk, todas sus colecciones se transfirieron al Museo Regional de Sajalín, que se convirtió en el custodio de todas las colecciones sajaliñas anteriores.

A mediados de la década de 1980, comenzó a formarse una red de sucursales del museo en los distritos de la región. Para el año 2000, existían siete sucursales en los centros distritales. En 2001, estas sucursales se convirtieron en museos municipales.

En 2020, el museo contaba con más de 200,000 exposiciones sobre diversos temas.