Le musée peut être considéré comme l'héritier des traditions humanistes, établies à la fin du XIXe siècle par le premier musée de Sakhaline, qui a ouvert ses portes en 1896 au poste d'Alexandrovsk. Grâce aux efforts d'un petit groupe d'intellectuels et de l'administration de la prison de Sakhaline, diverses collections ont été rassemblées : ethnographiques, archéologiques, géologiques, botaniques, zoologiques et autres. Les noms des célèbres ethnographes russes L. Ya. Sternberg et B. O. Pilsudski, qui étaient alors des exilés et des bagnards, ainsi que d'autres personnalités ayant contribué à l'étude de la nature et de la population de l'île, sont liés à l'activité du premier musée de Sakhaline.

L'histoire du musée a été complexe et a en grande partie reflété les événements politiques à Sakhaline au XXe siècle. Pendant l'occupation japonaise, de nombreuses collections ont été perdues, et le premier musée de Sakhaline n'est évoqué que par des photographies dans les archives.

Après le partage de Sakhaline en 1905 entre la Russie et le Japon, l'activité muséale a repris dans les deux parties de l'île. En 1932, dans le Sakhaline soviétique, dans la ville d'Alexandrovsk-Sakhalin, le musée régional du 15e anniversaire de la Révolution d'Octobre a rouvert. Dans le Sakhaline du Sud, sous la gouvernance japonaise de Karafuto, un musée a également été fondé.

En 1947, la région de Sakhaline a été créée, marquant une nouvelle étape dans le développement du musée régional de Sakhaline. En 1953, après la fermeture du musée municipal d'Alexandrovsk, toutes ses collections ont été transférées au musée régional de Sakhaline, qui est devenu le gardien de toutes les anciennes collections sakhaliniennes.

Au milieu des années 1980, un réseau de filiales du musée a commencé à se former dans les districts de la région. En 2000, sept filiales existaient dans les centres de district. En 2001, ces filiales sont devenues des musées municipaux.

En 2020, le musée comptait plus de 200 000 objets sur divers thèmes.