Галерея начала свою работу 4 ноября 2007 года с выставки «Лики времени», которая представила культурное наследие Марий Эл из коллекций ведущих музеев республики. Открытие совпало с празднованием Дня народного единства и Дня Республики Марий Эл.

В 2007 году здесь состоялся Всероссийский благотворительный проект «Музей. Музыка. Дети», ориентированный на детей-сирот.

В конце 2008 года галерея стала местом проведения расширенного заседания Президиума Российского комитета Международного совета музеев.

Весной 2010 года в галерее начал функционировать информационно-образовательный центр «Русский музей: виртуальный филиал».

Осенью 2011 года прошла творческая акция «Портрет города: Йошкар-Ола преображенная, жемчужина Поволжья». В ней участвовали 24 профессиональных художника из Москвы, Пермского края и республик Приволжского Федерального округа, которые запечатлели формирующийся архитектурный облик Йошкар-Олы. Итогом акции стала одноимённая выставка и пополнение фондов более чем на 100 единиц хранения.

В том же году при Национальной художественной галерее открылся Ресурсный центр для детей и подростков с различными социальными и физическими возможностями, позволяющий изучать программы Государственного Русского музея дистанционно.

В галерее проходили такие выставки, как персональная выставка русско-швейцарского художника Александра Бенуа ди Стетто, «Золото Балтики» из фондов Калининградского музея янтаря, персональная выставка Зураба Церетели и выставка произведений Сальвадора Дали.

Здание галереи расположено в центре города на площади Оболенского-Ноготкова, названной в честь первого воеводы Царевококшайска, которому установлен конный памятник. Построено в 2007 году в стиле эпохи Возрождения. Главным элементом здания является башня с часами. В верхнем левом углу часов в открывающихся вратах появляется образ Божией Матери, а затем в нижнем левом углу движется ослик с её образом, символизируя пришествие Богоматери на марийскую землю. Ослик въезжает в правые нижние врата, которые затем закрываются, и в правом верхнем углу снова появляется благословляющий образ Царицы Небесной.

Экспозиционные залы галереи оборудованы современными системами сигнализации, климат-контроля, пожаротушения и освещения.

В галерее представлена постоянная экспозиция «Марийский колорит», включающая марийскую вышивку, украшения, народный костюм, живопись, классику и этнофутуризм из фондов Республиканского музея изобразительных искусств.