28 декабря 1925 года Сызранский музей впервые открыл свои двери для посетителей, что стало его днём рождения. В 1927 году музей пополнился картинами известных художников, таких как Н. И. Шишкин, Л. К. Саврасов и И. К. Айвазовский, и тогда же был создан художественный отдел. Во время войны, с 1941 по 1945 годы, музей продолжал свою работу.

В 1949 году музей был переименован в Сызранский краеведческий музей. Сегодня его экспозиция делится на два основных отдела: естественно-научный и историко-этнографический. В естественно-научном отделе представлены разделы «Палеонтология», «Геология», «Минералогия», «Флора и фауна». Историко-этнографический отдел включает разделы «Археология», «История основания г. Сызрань» и «Этнография». Отдельная зона экспозиции посвящена истории освоения Среднего Поволжья и основания Сызрани, заложенной в 1683 году по указу Петра и Иоанна Алексеевичей.

Этнографический раздел содержит коллекцию национальных костюмов народов Самарской области. Внимание привлекает реконструкция «Русская изба», демонстрирующая быт крестьян прошлых веков, а также традиционные ремесла: плетение из лозы, ткачество, ковка и гончарство. Музей включает два филиала: Спасскую башню Сызранского кремля и Выставочный зал, которые являются памятниками федерального значения. Он размещается в двух бывших купеческих особняках Н. А. Леднёва и А. Ф. Митюрина, причем особняк Леднёва имеет статус памятника регионального значения.