Музей был основан 5 октября 1919 года по решению комиссии, которую возглавлял известный художник и академик живописи Федор Александрович Модоров, уроженец Мстеры, при Мстерских государственных художественно-ремесленных мастерских.

В апреле 1923 года был создан «Музей церковных древностей», разместившийся в здании Богоявленского собора бывшего Богоявленского мужского монастыря.

В августе 1945 года музей преобразовали в государственный Мстерский музей народных художественных промыслов и краеведческий музей, который был закрыт в 1954 году.

С 1975 по 1989 год музей являлся филиалом Государственного объединенного Владимиро-Суздальского историко-художественного и архитектурного музея-заповедника.