До 1794 года храм находился на Богоявленской улице, рядом с кузницами, так как святые Косма и Дамиан считаются покровителями кузнецов. Позже кузницы и храм были перенесены к Московским воротам. В 1754 году храм пострадал от пожара, а колокольня была построена только в 1836 году. В 1881 году главный иконостас был обновлён и вызолочен, а в 1886 году установлены иконостасы приделов, украшенные резьбой и позолотой. В 1888 году храм был расписан, и старая живопись обновлена.

В описях 1626 и 1685 годов он упоминается как церковь Николая Чудотворца, находящаяся за лавками, деревянная, с шатром, в старом остроге, с приделом во имя Космы и Дамиана. В XVIII веке храм располагался возле нынешнего Богоявленского храма. В 1754 году деревянный храм пострадал от пожара, а в 1755 году на этом месте был построен новый каменный храм в честь святого Николая. В 1794 году, согласно новому плану Калуги, Никольский храм был разобран и перенесён на новое место, строительство завершилось в XVIII веке.

Главный престол нового храма освятили во имя Спаса Нерукотворного, но в народе церковь продолжали называть Козьмодемьянской, хотя этим святым был посвящён только один придел, другой, святому Николаю.

До революции в храме хранились Евангелие, напечатанное на синей бумаге в 1755 году, и требник 1658 года. Церковь славилась иконой Божией Матери «Страстная», украшенной серебряной ризой, жемчугом и драгоценными камнями. Также в храме находилась Почаевская икона Божией Матери, привезённая из Почаевской лавры. Её спускали раз в неделю, чтобы прихожане могли к ней приложиться.

Несмотря на уникальную красоту, храм пострадал от советского вандализма. Священники иеромонах Антоний (Кобелев) и иерей Николай Вылежинский были арестованы в 1926 году за антисоветскую агитацию. Отец Антоний был сослан в Белгородскую область и расстрелян в 1931 году, судьба второго неизвестна.

В 1937 году храм был закрыт и использовался для содержания заключённых. Закрытие сопровождалось кощунствами и попытками уничтожить фрески, но изображения святых чудесным образом сохранялись. При снятии колоколов один из комсомольцев погиб, упав с колокольни.

После закрытия здание использовалось как изолятор, а позже, как гараж и склад. В 1960 году храм был признан памятником архитектуры, но продолжал использоваться как склад до передачи Церкви. Варварское отношение способствовало его разрушению, а ценности исчезли.

17 июля 1992 года храм был возвращён Калужской епархии и стал Архиерейским Подворьем. 27 августа 1998 года архиепископ Климент освятил престол центрального алтаря, и начались регулярные богослужения.

С 1992 по 1996 годы настоятелем был протоиерей Николай Суходолов, с 1997 по 2016, протоиерей Георгий Гафаров. С 23 мая 2016 года настоятелем назначен протоиерей Сергий Третьяков.

В храме продолжаются богослужения и реставрационные работы. Перед южным фасадом установлен памятник павшим в Афганистане, Чечне и других горячих точках, что делает церковь поминальной воинской.

При храме действуют две воскресные школы для детей и взрослых. По субботам проводятся духовно-просветительские беседы и организуются паломнические поездки.