Во второй половине XVIII века владение находилось в собственности у племянника сподвижника Петра I, Саввы Рагузинского-Владиславича, графа Ефима Ивановича Владиславича. По преданию, ранее здесь располагалось митрополичье подворье, хотя документальных подтверждений этому пока не найдено. Уже в XVII веке на этом месте были построены каменные палаты, частично сохранившиеся в основании современного здания, где в подвале можно увидеть старинные своды. Главный дом, фасад которого выходил на ныне утраченную Петроверигскую церковь, был возведен на рубеже XVII и XVIII веков.

В 1803 году владение приобрел директор Московского университета Иван Петрович Тургенев, который прожил здесь до своей смерти в 1807 году. В этот период усадьба стала одним из литературных салонов Москвы, где часто бывали Н.М. Карамзин, М.М. Херасков и В.А. Жуковский, с которым дружил сын Тургенева Андрей.

Во время пожара 1812 года усадьба пострадала от огня. Лишь через два десятилетия ее купил купец Петр Кононович Боткин, который перестроил главный дом, придав фасадам стиль позднего ампира с ионическими капителями, венками с лентами и богатой лепниной на античную тему между пилястрами портика. Тогда же были построены два парных дворовых флигеля.

Как и при Тургеневе, дом Боткина стал центром культурной и общественной жизни. Здесь бывали А.И. Герцен, Н.П. Огарев, В.Г. Белинский, И.И. Панаев, Н.В. Гоголь, Л.Н. Толстой, а также актеры М.С. Щепкин и П.С. Мочалов. Некоторое время здесь жил В.Г. Белинский, друживший с Василием Боткиным, сыном хозяина. Поэт А.А. Фет, женатый на Марии Петровне Боткиной, часто заходил сюда по-родственному. В правой пристройке к главному дому в 1866 году родился известный русский физик Петр Николаевич Лебедев, чей отец работал на фирме Боткиных и снимал здесь квартиру.

Внучка Петра Кононовича, Вера Петровна, вышла замуж за московского голову Николая Ивановича Гучкова, брата известного политика Александра Ивановича Гучкова. В 1907 году Гучков стал владельцем боткинского особняка, будучи директором Товарищества чайной торговли "Петра Боткина сыновья".

В 1918 году усадьба была национализирована, а через два года Гучков эмигрировал во Францию. Вера Петровна к тому времени уже скончалась в 1916 году.

В первые годы советской власти в доме появились коммунальные квартиры, а в 1935 году часть владения была застроена. После войны здесь размещались детский сад, ясли, склад издательства "Медицина" и другие государственные учреждения. В 1970-х годах в усадьбе расположился Московский городской Совет по туризму и экскурсиям (МГТЭС). В настоящее время в здании находится Российское военно-историческое общество (РВИО).

Реставрационные работы в усадьбе проводились в 2015-2016 годах. В 2017 году усадьба Боткиных была удостоена награды конкурса Правительства Москвы "Московская реставрация" в номинациях "Лучший проект реставрации/приспособления" и "Лучшая организация ремонтно-реставрационных работ".