Дом был возведён в 1852 году и спустя десять лет куплен уроженцем Перми, отставным чиновником Министерства финансов П. Д. Дягилевым, который был дедом С. П. Дягилева. Он перестроил здание по проекту губернского архитектора Р. И. Карвовского в стиле позднего русского классицизма.

На протяжении тридцати лет дом принадлежал большой и дружной семье Дягилевых. В этом доме, который современники называли «Пермскими Афинами», по четвергам собиралась городская интеллигенция. Здесь устраивали музыкальные вечера, пели и разыгрывали домашние спектакли.

В 1880-е годы здесь проживала семья Павла Павловича Дягилева, отца С. П. Дягилева, который переехал в Пермь из Санкт-Петербурга.

Духовная атмосфера дома и культ искусства способствовали формированию творческой личности Сергея Дягилева, будущего реформатора театра и организатора содружества «Мир Искусства», а также триумфальных «Русских сезонов» в Париже и антрепризы «Русский балет Дягилева». Он получил хорошее музыкальное образование и активно участвовал в концертах как дома, так и в гимназии. В 1891 году дом был выкуплен городским обществом и Пермским уездным земством после переезда семьи Дягилевых в Санкт-Петербург. С 19 мая 1893 по 19 мая 1894 года в здании находилось Пермское отделение Государственного банка.

С 1925 года здесь разместилась школа № 21, которая в 1926, 1927 годах была преобразована в школу № 11. С 1992 года она носит название гимназии им. С. П. Дягилева.

Музей, составляющий единый комплекс с гимназией, обладает уникальными коллекциями. В его собрании есть документальные материалы и фотографии, связанные с пермским периодом семьи Дягилевых, предметы усадебного быта из их летних имений в Пермской губернии, фотография 1924 года с импресарио и известным французским художником и драматургом Ж. Кокто, часть личного архива, книги и театральные костюмы Ю. Зорича, танцовщика труппы «Русский балет в Монте-Карло», созданной С. П. Дягилевым.

В 2007 году в концертном зале Дома Дягилева был установлен памятник С. П. Дягилеву работы скульптора Эрнста Неизвестного.

19 августа 2013 года, в День памяти великого импресарио, состоялось торжественное открытие обновлённого памятного панно на родовом доме семьи Дягилевых. Это мероприятие прошло в рамках проекта «Вторая жизнь памятника».